Hiv: l’inibitore del capside lenacapavir è efficace anche nel lungo periodo nell’infezione multiresistente secondo nuove analisi
I risultati a un anno dello studio di fase II/III CAPELLA (tuttora in corso), che valuta lenacapavir, inibitore sperimentale del capside dell’HIV-1 a lunga durata d’azione, in persone con HIV multi-resistente e con pesante esperienza di trattamento dimostrato che tale farmaco, somministrato per via sottocutanea ogni sei mesi in combinazione con altri antiretrovirali, permette di ottenere elevati tassi di soppressione virologica e aumenti clinicamente significativi della conta dei CD4 in persone con HIV nelle quali il virus non rispondeva più efficacemente alla terapia attuale. Questi dati sono stati presenti durante la 29a Conferenza virtuale sui Retrovirus e sulle Infezioni Opportunistiche (CROI, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections), CROI 2022.
In questa popolazione di pazienti, caratterizzata da un elevato bisogno medico insoddisfatto, l’83% (n=30/36) dei partecipanti che avevano ricevuto lenacapavir in combinazione con un regime di background ottimizzato ha raggiunto una carica virale non rilevabile (<50 copie/ml) alla settimana 52.
“Sono davvero incoraggiato dai risultati presentati oggi, i quali dimostrano che i risultati positivi ottenuti con lenacapavir possono essere mantenuti a un anno di trattamento, un risultato straordinario per questa popolazione di persone con HIV che dispone di opzioni terapeutiche limitate e da un maggiore rischio di progredire verso l’AIDS”, ha affermato Onyema Ogbuagu, direttore del programma di studi clinici sull’HIV presso la Yale School of Medicine. “Il potenziale di un’opzione di trattamento antiretrovirale a lunga durata d’azione, in grado di ottenere e mantenere una carica virale non rilevabile e che venisse somministrata solo due volte l’anno, rappresenterebbe una vera svolta, per il modo in cui gli operatori sanitari si prendono cura di alcuni specifici pazienti”.
Lenacapavir è il potenziale inibitore sperimentale first-in-class (capostipite della sua classe) del capside dell’HIV-1 a lunga durata d’azione di Gilead, in fase di sviluppo per il trattamento e la prevenzione dell’infezione da HIV-1. Il meccanismo d’azione a più stadi di lenacapavir si distingue da quello delle classi di agenti antivirali attualmente approvati, e potrebbe aprire una nuova strada allo sviluppo di opzioni terapeutiche a lunga durata d’azione per le persone con o a rischio di HIV-1.
Mentre la maggior parte degli agenti antiretrovirali agisce su un solo stadio della replicazione virale, lenacapavir inibisce l’HIV-1 in più fasi del suo ciclo di vita, e non presenta alcuna resistenza crociata nota ad altre classi di farmaci esistenti. Se sarà approvato, lenacapavir rappresenterebbe l’unica opzione di trattamento dell’HIV-1 somministrata due volte l’anno.
Oltre agli alti tassi di soppressione virale, i partecipanti allo studio CAPELLA hanno ottenuto un aumento medio della conta dei CD4 di 83 cellule/µl. I dati precedentemente presentati alla CROI virtuale 2021 avevano dimostrato che lo studio CAPELLA ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando che una percentuale significativamente più alta di partecipanti randomizzati a ricevere lenacapavir (n=24) ha ottenuto una riduzione clinicamente significativa della carica virale di almeno 0,5 log10 copie/ml dal basale rispetto a quelli randomizzati a ricevere il placebo (n=12) durante il periodo di monoterapia funzionale di 14 giorni (88% vs. 17%, p<0,0001).
I soggetti che hanno ricevuto lenacapavir hanno ottenuto una maggiore diminuzione media della carica virale statisticamente significativa rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo durante il periodo di monoterapia funzionale (-1,93 log10 copie/ml vs. -0,29 log10 copie/ml, p<0,0001).
Lenacapavir è stato generalmente ben tollerato in CAPELLA, con un evento avverso (EA) che ha portato all’interruzione del farmaco in studio alla settimana 52 e nessun evento avverso grave correlato a lenacapavir. Gli eventi avversi più comuni osservati finora nello studio CAPELLA sono state le reazioni al sito di iniezione (63%), che erano per lo più di entità lieve o moderata. Gli eventi avversi più comuni, escluse le reazioni al sito di iniezione, sono stati nausea e diarrea (13% ciascuno) e COVID-19 (11%).
Gilead ha presentato ulteriori dati clinici su lenacapavir provenienti da CALIBRATE, uno studio di fase II in aperto, con controllo attivo, tuttora in corso, condotto su soggetti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento.
Lo studio ha mostrato che lenacapavir, somministrato per via sottocutanea in combinazione con emtricitabina/tenofovir alafenamide (F/TAF) per via orale una volta al giorno nei primi 6 mesi, seguito da una combinazione con tenofovir alafenamide (TAF) o bictegravir (BIC) per via orale una volta al giorno, o somministrato per via orale in combinazione con emtricitabina/tenofovir alafenamide (F/TAF), ha raggiunto tassi elevati di soppressione virale entro la settimana 54. Nello specifico, nel braccio lenacapavir + TAF per via sottocutanea, il 90% dei soggetti ha ottenuto una carica virale non rilevabile (<50 copie/ml).
Nel braccio lenacapavir + BIC per via sottocutanea, l’85% ha ottenuto una carica virale non rilevabile. Nel braccio lenacapavir per via orale + F/TAF, l’85% ha ottenuto una carica virale non rilevabile. Lenacapavir è stato generalmente ben tollerato, senza eventi avversi gravi correlati al farmaco in studio. Gli eventi avversi più comuni osservati sono state le reazioni al sito di iniezione (ISR, injection site reaction), che erano generalmente di entità lieve o moderata. Gli eventi avversi non ISR più frequenti sono stati mal di testa e nausea (13% ciascuno) e COVID-19 (10%).
Questi risultati supportano sia la valutazione in corso sia l’ulteriore sviluppo di lenacapavir in combinazione con altri agenti partner a lunga durata d’azione per il trattamento dell’infezione da HIV-1, nonché il programma di sviluppo con somministrazione orale e iniettabile a lunga durata di Gilead.
Lenacapavir è un farmaco sperimentale, non è stato approvato da alcuna Autorità Regolatorie per alcun uso e la sua sicurezza ed efficacia non sono state stabilite. Non esiste alcuna cura per l’HIV o l’AIDS.
Lo studio clinico CAPELLA
CAPELLA è uno studio multicentrico globale di fase II/III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, concepito per valutare l’attività antivirale di lenacapavir – l’inibitore del capside dell’HIV-1 a lunga durata d’azione di Gilead – somministrato ogni sei mesi come iniezione sottocutanea in persone con pesante esperienza di trattamento e con infezione da HIV-1 multiresistente. CAPELLA ha arruolato uomini e donne con HIV-1 ed è attualmente in corso presso centri di ricerca in Nord America, Europa e Asia.
Nello studio CAPELLA, 36 partecipanti con resistenza multi-classe ai farmaci anti-HIV e con una carica virale rilevabile durante un regime fallimentare sono stati randomizzati 2:1 a ricevere lenacapavir orale o placebo per 14 giorni, oltre a continuare il rispettivo regime fallimentare (monoterapia funzionale). Altri 36 partecipanti sono stati arruolati in una coorte di trattamento separata. Entrambe le coorti fanno parte del periodo di mantenimento in corso dello studio, che valuta la sicurezza e l’efficacia di lenacapavir per via sottocutanea somministrato ogni sei mesi in combinazione con un regime di background ottimizzato. L’endpoint primario era la percentuale di partecipanti randomizzati a ricevere lenacapavir o placebo per 14 giorni, oltre a continuare il loro regime fallimentare, ottenendo una riduzione di HIV-1 RNA ≥0,5 log10 copie/ml rispetto al basale alla fine del periodo di monoterapia funzionale.
Dopo il periodo di monoterapia funzionale di 14 giorni, i partecipanti randomizzati a ricevere lenacapavir o placebo, oltre a continuare il loro regime fallimentare, hanno iniziato lenacapavir in aperto e un regime di base ottimizzato, mentre quelli arruolati in una coorte di trattamento separata hanno ricevuto lenacapavir in aperto e un regime di base ottimizzato il giorno 1. Questo periodo di mantenimento (tuttora in corso) dello studio sta valutando gli ulteriori endpoint di sicurezza ed efficacia di lenacapavir per via sottocutanea somministrato ogni sei mesi in combinazione con un regime di base ottimizzato.
Lo studio clinico CALIBRATE
CALIBRATE è uno studio (in corso) di fase II, in aperto, con controllo attivo, condotto su persone con infezione da HIV-1 naïve al trattamento e concepito per valutare l’efficacia e il profilo di sicurezza dei regimi contenenti lenacapavir. CALIBRATE include uomini e donne con HIV-1 ed è attualmente in corso presso centri di ricerca in Nord America, Porto Rico e Repubblica Dominicana.
In CALIBRATE, 182 partecipanti sono stati randomizzati (2:2:2:1) in uno dei quattro bracci di trattamento. Il primo e il secondo braccio hanno ricevuto lenacapavir per via sottocutanea ogni 26 settimane, dopo un periodo di induzione orale, insieme alla somministrazione orale quotidiana di emtricitabina/tenofovir alafenamide (F/TAF); alla settimana 28, coloro che avevano raggiunto una carica virale di HIV-1 RNA <50 copie/ml hanno effettuato lo switch da F/TAF a TAF orale con somministrazione una volta al giorno o bictegravir, continuando con lenacapavir. Il terzo braccio ha ricevuto lenacapavir orale una volta al giorno con F/TAF. Il quarto braccio ha ricevuto bictegravir/F/TAF orale una volta al giorno (B/F/TAF). L’endpoint primario dello studio è la percentuale di partecipanti che raggiungono una carica virale <50 copie/ml alla settimana 54.