Interstiziopatia polmonare fibrosante associata a patologie autoimmuni: nintedanib rallenta del 60% il tasso di declino della capacità vitale forzata
Il trattamento con nintedanib rallenta del 60% il tasso di declino della capacità vitale forzata (FVC) nei pazienti affetti da interstiziopatia polmonare fibrosante associata a patologie autoimmuni, con un profilo di eventi avversi che risulta gestibile nella maggior parte dei pazienti trattati. Sono queste le conclusioni di un’analisi post-hoc dello studio INBUILD, recentemente pubblicata sulla rivista Arthritis & Rheumatology, che suffraga ulteriormente il profilo di efficacia di questo farmaco nel trattamento delle interstiziopatie polmonari.
Cosa sono le interstiziopatie polmonari fibrosanti
Le malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti comprendono un nutrito gruppo di oltre 200 patologie, che comportano il rischio di fibrosi polmonare, ossia la formazione irreversibile di tessuto cicatriziale a livello polmonare, che compromette la funzionalità dei polmoni.
Le ILD fibrosanti comprendono, tra le altre, le ILD fibrosanti associate a malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide e la sclerosi sistemica; la polmonite da ipersensibilità cronica; le ILD fibrosanti associate a malattia mista del tessuto connettivo, sarcoidosi e forme idiopatiche di polmoniti interstiziali, come la polmonite interstiziale aspecifica e polmoniti interstiziali idiopatiche non classificate.
Le persone che vivono con ILD fibrosante possono sviluppare un fenotipo progressivo, che porta al declino della funzione polmonare, al deterioramento della qualità della vita e alla mortalità precoce simile a quelli con fibrosi polmonare idiopatica (IPF), la forma più frequente di polmoniti interstiziali idiopatiche. Il decorso della malattia e i sintomi sono simili nelle forme progressive di ILD fibrosanti croniche, indipendentemente dalla diagnosi di ILD sottostante, e si stima che tra il 18% e il 32% dei pazienti con ILD non IPF sia a rischio di sviluppare un comportamento progressivo della malattia fibrosante.
Nintedanib e lo studio INBUILD
INBUILD è stato il primo studio clinico nell’ambito delle ILD fibrosanti a raggruppare i pazienti sulla base del comportamento clinico della loro patologia anziché della diagnosi clinica primaria.
In questo studio, nintedanib, un farmaco approvato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica, si è dimostrato in grado di rallentare il declino della funzione polmonare in pazienti con un’ampia gamma di malattie polmonari fibrosanti progressive, dimostrando che le decine di diverse forme di fibrosi polmonare interstiziale possono condividere meccanismi cicatriziali simili nonostante le diverse cause e modelli e che il farmaco può essere di giovamento a questi pazienti.
Obiettivi e disegno dell’analisi post-hoc dello studio INBUILD
Le ILD, come è già stato ricordato, rappresentano una manifestazione comune di alcune malattia sistemiche autoimmuni quali l’artrite reumatoide (AR), la sclerosi sistemica (SSc) e le connettivopatie miste (MCTD).
Alcuni pazienti con ILD associate a malattia autoimmune sviluppano un fenotipo fibrosante progressivo caratterizzato da un aumento della fibrosi polmonare alla Tac a risoluzione elevata, un declino della funzione polmonare, il peggioramento dei sintomi e della qualità della vita e una mortalità precoce, nonostante il trattamento con farmaci immunomodulatori.
E’, in particolare, il declino della FVC un predittore acclarato della mortalità nei pazienti affetti dalle ILD associate a malattia autoimmune.
L’obiettivo di questa analisi post-hoc dello studio INBUILD è stato quello di analizzare in modo più approfondito i dati di efficacia e di sicurezza di nintedanib in questa particolare categoria di pazienti.
INBUILD era un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, condotto in 15 Paesi diversi, che aveva reclutato 663 pazienti con ILD differenti dalla IPF.
Tra i criteri di eleggibilità aggiuntivi dello studio vi erano il riscontro di una interstiziopatia polmonare diffusa (>10%) alla Tac a risoluzione elevata, un valore predetto di FVC pari o superiore al 45% e una capacità diffusiva di CO compresa tra il 30% e l’80% del valore predetto.
Altro criterio di eleggibilità era rappresentato da una progressione della ILD nei 24 mesi precedenti lo screening per l’inclusione nel trial, nonostante il trattamento.
Costituiva motivo di esclusione dallo studio, invece, l’essere in trattamento con azatioprina, ciclosporina, mofetil micofenolato, tacrolimus, rituximab, ciclofosfamide o più di 20 mg di glucocorticoidi orali al giorno.
I pazienti inclusi nello studio erano stati randomizzati a trattamento con nintedanib 150 mg bis die oppure a placebo.
Dopo un anno di trattamento, i pazienti entravano in una fase del trial di durata variabile, durante la quale continuavano ad essere trattati con cieco fino al completamento del periodo previsto dal protocollo.
L’outcome principale considerato in questa analisi post-hoc dello studio INBUILD è stato quello del tasso di declino di FVC (ml/anno) ad un anno.
Sono state condotte, inoltre, analisi per sottogruppi relativi al tasso di declino di FVC ad un anno in base al pattern fibrotico alla Tac a risoluzione elevata, alla diagnosi di ILD (RA-ILD, MCTD-ILD, SSc-ILD, altre malattie autoimmuni) e in base all’impiego o meno di DMARD e/o GC (qualsiasi dose) al basale.
Da ultimo, è stata condotta una valutazione sulla safety del trattamento.
Su 663 paziente originariamente reclutati nello studio INBUILD, 170 (25,6%) erano affetti da ILD associate a malattie autoimmuni. Di questi, 89 erano affetti da RA-ILD, 39 da SSc-ILD, 19 da MCTD-ILD e 23 da ILD associate ad altre malattie autoimmuni.
L’età media era pari a 64,3 (10,6) anni, il 52,9% dei partecipanti allo studio era di sesso femminile, mentre il 67,6% era di etnia Caucasica. Inoltre, il tempo medio dalla diagnosi di ILD era pari a 4,2 (4,1) anni.
Risultati principali
Dati di efficacia
Considerando l’outcome primario, il tasso di declino di FVC ad un anno è stato pari a -75.9 ml/anno nel gruppo nintedanib, rispetto a -178,6 ml/anno nel gruppo placebo (differenza = 102,7; IC95%= 23,2-182,2)
Inoltre, i ricercatori non hanno rilevato eterogeneità relativamente all’effetto del farmaco vs. placebo nei sottogruppi di pazienti per diagnosi differente di ILD.
Per fare alcuni esempi, nei pazienti con RA-ILD (89 su 170 pazienti con ILD associate a malattie autoimminitarie) il tasso annuale aggiustato di declino di FVC ad un anno è stato pari a -79 ml/anno nel gruppo nintedanib vs. -196,9 ml/anno nel gruppo placebo (differenza= 117,9 ml/anno IC95%=5,2-230,7; p nominale=0,041).
Nei pazienti con pattern fibrotico “usual” delle polmoniti interstiziali alla Tac a risoluzione elevata (n=127), il tasso annuale aggiustato di declino di FVC ad un anno è stato pari a -58,6 ml/anno nel gruppo nintedanib vs. -182,8 ml/anno nel gruppo placebo (differenza= 124,2 ml/anno; IC95%= 31,1-217,4).
L’effetto del nintedanib vs. placebo è risultato numericamente maggiore in questi pazienti rispetto a quelli con diverso pattern fibrotico alla Tac a risoluzione elevata, ma il valore del p di interazione non ha indicato l’eterogeneità dell’effetto del trattamento tra questi sottogruppi.
Da ultimo, ancora una volta i valori di p di interazione non hanno indicato l’esistenza di una eterogeneità dell’effetto di nintedanib vs. placebo sul tasso annuale di declino di FVC nei sottogruppi di pazienti stratificati per impiego di DMARD e/o GC al basale.
Dati di safety
La diarrea è risultata, ad un anno, l’evento avverso più frequente, registrato, rispettivamente, nel 63,4% dei pazienti trattati con nintedanib e nel 27,3% di quelli trattamento con placebo.
Gli eventi avversi che hanno portato alla interruzione definitiva del trattamento assegnato dalla randomizzazione hanno interessato il 17,1% dei pazienti del gruppo nintedanib e il 10,2% di quelli del gruppo placebo. Anche in questo caso, l’evento scatenante è stato la diarrea.
Si segnala, inoltre, anche una frequenza maggiore di anomalie dei valori delle transaminasi nei pazienti trattati con nintedanib rispetto al placebo.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare I risultati, i ricercatori hanno sottolineato, tra i punti di forza di questa analisi post-hoc, la dimensione numerica di tutto rispetto della popolazione di pazienti con ILD legate a malattie autoimmuni considerata, il disegno randomizzato e controllato vs. placebo del trial e la robusta raccolta di misure di FVC e di dati di safety.
Tra i limiti ammessi dagli autori, invece, si sottolinea che lo studio INBUILD non era stato appositamente disegnato per mostrare un beneficio di nintedanib specificamente nel solo sottogruppo di pazienti con ILD associate a malattie autoimmuni, né era stato disegnato o dimensionato in maniera tale da consentire analisi sulle singole diagnosi cliniche individuali o l’impiego di terapie di background.
“Nell’interpretare correttamente le analisi per sottogruppi effettuate – sottolineano – è importante non tanto sovrastimare le stime puntuali e gli intervalli di confidenza dei singoli sottogruppi, quanto guardare ai valori di p di interazione che hanno valutato se vi erano evidenze di eterogeneità tra questi sottogruppi”.
Tutto ciò considerato, in conclusione “…i dati del trial INBUILD suggeriscono che nintedanib è in grado di rallentare il tasso di declino di FVC nei pazienti con ILD fibrosanti progressive, comprese le ILD associate a malattie autoimmuni, con un profilo di eventi avversi che può essere tollerato dalla maggior parte dei pazienti”.
“A questo punto – aggiungono i ricercatori – è opportuno sensibilizzare i reumatologi al tema dei fattori di rischio di ILD, incorporare strategie di valutazione ad hoc che siano in grado di consentire l’identificazione dei pazienti con ILD, monitorare la progressione di malattia e formulare un piano terapeutico appropriato per i pazienti con ILD in cooperazione con gli specialisti in pneumologia e con altre professionalità mediche”.
Bibliografia
Matteson EL et al. Nintedanib in patients with autoimmune disease-related progressive fibrosing interstitial lung diseases: subgroup analysis of the INBUILD trial. Arthritis & Rheumatology 2022. Leggi