Colite ulcerosa: arrivano quattro nuove analisi dagli studi di fase 3, SELECTION e SELECTION long term extension studies su filgotinib
Quattro nuove analisi dagli studi di fase 3, SELECTION e SELECTION long term extension studies su filgotinib forniscono ulteriori approfondimenti sulla gestione della colite ulcerosa. I risultati di questi studi sono stati presentati al recente congresso ECCO2022 della European Crohn’s and Colitis Organization.
Filgotinib (FIL) è un inibitore orale preferenziale di JAK1, che si assume una volta al giorno, per il trattamento di pazienti con colite ulcerosa (UC) attiva da moderata a grave che hanno avuto una risposta inadeguata o hanno perso la risposta o risultano intolleranti alla terapia convenzionale o ad un agente biologico.
Il programma SELECTION comprende due studi di induzione, uno studio di mantenimento e uno studio di estensione a lungo termine (LTE).
In un primo studio presentato al congresso, gli adulti di età compresa tra 18 e 75 anni con UC da moderatamente a gravemente attiva sono stati randomizzati 2:2:1 a ricevere filgotinib (FIL) 200 mg o 100 mg o placebo una volta al giorno per 11 settimane.
I responder alla settimana 10 sono stati nuovamente randomizzati 2:1 per continuare il trattamento assegnato o il placebo dalla settimana 11 alla 58.
Nell’estensione, i pazienti con peggioramento della malattia e quelli che hanno completato la settimana 58 hanno continuato il trattamento assegnato prima di ricevere FIL in aperto.
Gli autori hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di FIL a qualsiasi dose nella coorte complessiva di SELECTION e LTE, stratificata in cinque gruppi di età: <30, ≥30–<40, ≥40–<50, ≥50–<60 e ≥60 anni. La remissione clinica è stata valutata alla settimana 10 e la remissione del pMCS (punteggio paziale MCS-Mayo Clinic Score) è stata valutata alla settimana 10, 58 e in LTE alle settimane 2, 4, 12 e 24.
Tale punteggio permette di quantificare la valutazione endoscopica di attività della malattia.
Il Mayo Score completo valuta lo stadio di colite ulcerosa sulla base di quattro componenti: frequenza di defecazione, sanguinamento rettale, valutazione endoscopica e giudizio complessivo. Per ciascun componente il punteggio varia da zero (valore normale o patologia inattiva) a 3 (attività grave). Il calcolo prevede la somma dei punteggi dei quattro parametri. La risposta clinica viene definita come una diminuzione di almeno 3 punti e di almeno il 30% verso il basale, che deve comprendere una diminuzione del punteggio per il sanguinamento rettale di almeno 1 punto, o un punteggio assoluto per il sanguinamento rettale non superiore a 1.
Il Mayo Score clinico, o parziale (PMS – Partial Mayo Score), utilizza i tre componenti non-invasivi del Mayo Score completo (frequenza di evacuazione, sanguinamento rettale e giudizio complessivo). Viene quindi escluso il punteggio relativo ai rilievi endoscopici, e il punteggio massimo si riduce da 12 a 9 punti. Questo indice semplificato mantiene una buona correlazione con il Mayo Score endoscopico completo nell’identificare la risposta clinica percepita dai pazienti. L’indice considera tre parametri clinici, a ciascuno dei quali viene assegnato un punteggio da 0 a 3 in base alla valutazione clinica. Per il calcolo vengono sommati i punteggi dei tre parametri. La risposta clinica viene definita come una diminuzione di almeno 2 punti del Mayo Score clinico.
Sono stati anche calcolati i tassi di incidenza aggiustati per l’esposizione (EAIR) per gli eventi avversi (AE). L’attività della malattia al basale e i trattamenti precedenti e concomitanti erano comparabili tra i gruppi di età in ciascun braccio di trattamento. Mentre c’erano meno pazienti nel gruppo con età pari o superiore ai 60 anni, la distribuzione dei pazienti era simile in tutti gli altri gruppi di età.
FIL ha indotto una remissione clinica (~16%) e del pMCS (~36%) in proporzioni simili in pazienti in tutte le fasce di età alla settimana 10.
Alla settimana 58, la remissione del pMCS è stata raggiunta in circa il 53% dei pazienti trattati con FIL in tutti i gruppi di età.
Nell’estensione, la proporzione di pazienti trattati con FIL in remissione di pMCS generalmente è aumentata nel tempo ed è rimasta simile in tutte le fasce di età.
I pazienti trattati con FIL di età pari o superiore a 60 anni avevano EAIR più elevati per qualsiasi evento avverso, infezioni, herpes zoster, neoplasie maligne, NMSC e MACE rispetto ai pazienti più giovani.
Un evento tromboembolico si è verificato in un paziente trattato con FIL di età inferiore a 30 anni. Tre decessi correlati a malattie cardiovascolari si sono verificati nei pazienti trattati.
Questi risultati suggeriscono che filgotinib è efficace nell’indurre e mantenere la remissione sintomatica e potrebbe avere un profilo di sicurezza accettabile negli adulti con UC di tutte le età, compresi pazienti con età pari o superiori ai 60 anni. Potrebbero essere previsti aumenti legati all’età nell’incidenza di alcuni eventi avversi nei pazienti con IBD; tuttavia, il numero di pazienti di età superiore ai 60 anni limita il confronto di questi dati con i tassi riportati.
Un secondo studio presentato sempre durante ECCO 2022 ha analizzato dal programma SELECTION l’efficacia e la sicurezza di filgotinib in pazienti che avevano interrotto il trattamento.
Questa analisi ha valutato 50 pazienti trattati con FIL 200 mg e 35 trattati con FIL 100 mg nello studio di induzione, che sono stati sospesi e ritrattati dopo un tempo mediano di 16,9 e 13,3 settimane, rispettivamente.
I risultati evidenziano che il punteggio MCS medio è diminuito rapidamente in entrambi i gruppi dal basale dello studio di estensione alla settimana 2, raggiungendo un pMCS <2 alla settimana 24.
Già dalla seconda settimana di ritrattamento, oltre il 60% dei pazienti in entrambi i gruppi aveva ottenuto una risposta pMCS. Entro la settimana 12, il 78% del gruppo 200 mg e il 94% del gruppo 100 mg hanno ottenuto una risposta pMCS.
Il tempo mediano alla risposta è stato rispettivamente di 2,4 e 2,1 settimane nei gruppi da 200 mg e 100 mg. La remissione della pMCS è stata raggiunta nel 42% del gruppo 200 mg e nel 45% del gruppo 100 mg entro la settimana 24. Il tempo mediano alla remissione della pMCS è stato rispettivamente di 23,6 e 12,1 settimane nei gruppi 200 mg e 100 mg. Il numero di eventi avversi al ritrattamento nell’LTE era coerente con quello riportato in Selection.
In conclusione, la maggior parte dei pazienti ritrattati con FIL ha ottenuto risposta endoscopica secondo il punteggio Mayo Clinic e la remissione entro 12 settimane, con insorgenza già alla settimana 2. Un buon controllo della malattia è stato mantenuto nel corso di 24 settimane. Il ritrattamento è stato ben tollerato, senza nuovi segnali di sicurezza osservati tra questi pazienti.
Ulteriori nuove analisi presentate sempre ad ECCO 2022 forniscono prove aggiuntive del profilo di efficacia e sicurezza di filgotinib 200 mg, quando utilizzato in pazienti appropriati per il trattamento della UC.
A questo studio (Selection LTE) hanno avuto accesso pazienti che avevano completato gli studi SELECTION IND e MNT, i non responder nello studio IND e i pazienti con peggioramento della malattia durante lo studio MNT.
I dati riguardano un’analisi ad interim che ha valutato l’efficacia di FIL200 in aperto tra coloro che hanno completato e che non hanno risposto in Selection LTE fino alle settimane 48 e 96, rispettivamente.
Nel tempo sono stati valutati la MCS parziale e il raggiungimento della differenza minima clinicamente importante (MCID) nel punteggio IBDQ della qualità della vita correlata alla salute totale (HRQoL) (aumento ≥16 punti rispetto al basale).
Sono stati valutati i tassi di incidenza aggiustati per l’esposizione per 100 anni-paziente di esposizione (PYE) di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) e TEAE di interesse in pazienti trattati con FIL200 in aperto nell’LTE.
Queste analisi includevano 147 pazienti che avevano completato la terapia e 372 non responder (IND FIL200, n=160; IND FIL100, n=212).
Anche in questo caso FIL 200 è stato efficace nel mantenere miglioramenti a lungo termine dei sintomi della colite ulcerosa e della qualità di vita tra i pazienti che hanno completato lo studio. Tra i non responder, l’avvio di FIL200 in aperto nello studio LTE ha portato a miglioramenti nei sintomi della UC e HRQoL che si sono mantenuti nel tempo.
Infine, in uno studio di fase 2, sono stati osservati tassi di risposta e remissione della fistola numericamente più elevati dopo 24 settimane di trattamento con FIL 200 mg rispetto al placebo in pazienti con diagnosi documentata di malattia di Crohn per almeno 3 mesi e 1–3 aperture esterne con drenaggio spontaneo o in compressione per almeno 4 settimane prima dello screening attivo e una storia di fallimenti multipli del trattamento medico.
Anche in questo caso filgotinib è stato nel complesso ben tollerato anche se gli autori sottolineano che sono necessari ulteriori studi di conferma.
Riferimenti
Schreiber, S et al., DOP37 Efficacy and safety of filgotinib in patients with Ulcerative Colitis stratified by age: Post hoc analysis of the phase 2b/3 SELECTION and SELECTIONLTE studies.
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Vermeire, S. et al., P517 Re-treatment with filgotinib in patients with Ulcerative Colitis following treatment interruption: Analysis of the SELECTION and SELECTIONLTE studies
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Feagan BF et al., P491 Efficacy and safety outcomes of long-term treatment with filgotinib 200 mg among patients with Ulcerative Colitis: An interim analysis of SELECTIONLTE.
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Reinisch W. et al., OP18 Efficacy and safety of filgotinib for the treatment of perianal fistulizing Crohn’s Disease: Results from the phase 2 DIVERGENCE 2 study.
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