La trombolisi intra-arteriosa dopo il ripristino del flusso con trombectomia meccanica ha migliorato gli esiti nell’ictus ischemico acuto
La trombolisi intra-arteriosa dopo il ripristino del flusso con trombectomia meccanica ha migliorato gli esiti nell’ictus ischemico acuto, secondo un piccolo studio randomizzato, anche se la sua cessazione prematura può richiedere un altro studio per la conferma. La strategia di combinazione ha aumentato le probabilità di un eccellente risultato a 90 giorni, come indicato da un punteggio modificato della scala Rankin di 0-1, entro un aggiustato assoluto del 18,4% rispetto alla trombectomia con placebo intra-arterioso (59,0% vs 40,3%, P = 0,047). I risultati di sicurezza sono stati almeno altrettanto buoni con l’uso intra-arterioso di alteplase nello studio, ha riferito Angel Chamorro, della Clinica Ospedaliera di Barcellona (Spagna), alla International Stroke Conference (ISC) dell’American Stroke Association, tenutasi virtualmente e di persona a New Orleans, e contemporaneamente pubblicati online su “JAMA”.
Questi risultati “notevoli” possono aggiungere spazio a una teoria provocatoria secondo cui le micro-occlusioni che persistono nei capillari dopo una rivascolarizzazione grossolana causano danni attraverso edema, vasocostrizione e infiammazione, ha osservato Pooja Khatri, dell’Università di Cincinnati in Ohio, in un editoriale di accompagnamento.
Alla sessione di sperimentazione clinica, Chamorro ha sottolineato il supporto meccanicistico dalla scoperta dello studio di benefici negli esiti neurologici nonostante nessun impatto significativo sui miglioramenti del flusso angiografico (miglioramento del punteggio TICI ampliato del 9% nel gruppo alteplasi intra-arteriosa rispetto all’8% nel gruppo placebo, cinque vs quattro pazienti).
Limiti dell’angiografia cerebrale
«Il disallineamento clinico rispetto a quello angiografico sottolinea i limiti dell’angiografia cerebrale per prevedere gli esiti dell’ictus ed evidenzia la rilevanza della microcircolazione per migliorare l’efficacia clinica della trombectomia meccanica» ha concluso Chamorro.
«Tuttavia, a causa delle limitazioni dello studio, questi risultati dovrebbero essere interpretati come preliminari e richiedono una ripetizione» hanno avvertito i ricercatori.
Lo studio ha raggiunto solo il 60% dell’arruolamento per cui era stato pianificato e alimentato prima che il loro placebo raggiungesse la scadenza della sua durata di conservazione. Il fornitore ha informato i ricercatori nel marzo 2020, quando è iniziata la pandemia covid, che il placebo non poteva essere rifornito.
Khatri ha sottolineato gli ampi intervalli di confidenza del 95% nell’endpoint primario e le piccole dimensioni del campione dello studio che aveva fornito il potere di rilevare una dimensione dell’effetto del 21%, «che è più grande di quella osservata negli studi cardine di trombolisi endovenosa» ha osservato Khatri.
I ricercatori hanno anche riconosciuto che gli studi con terminazione precoce rischiano di sovrastimare l’effetto del trattamento.
Lo studio CHOICE
Il loro studio iniziale Chemical Optimization of Cerebral Embolectomy (CHOICE) ha randomizzato 121 pazienti con occlusione di grandi vasi con ricanalizzazione completa o quasi completa di un’occlusione del vaso prossimale e riperfusione cerebrale di successo su angiogramma cerebrale (punteggio mTICI di 2b o 2b/3) dopo trombectomia meccanica. I pazienti sono stati trattati entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi e hanno avuto un punteggio ASPECTS di 6 o superiore.
Il gruppo alteplasi intra-arteriosa ha ricevuto un’infusione di 15 o 30 minuti a 0,225 mg kg di farmaco diretto distale all’uscita delle arterie lenticolostriate.
In particolare, gli interventisti sono stati autorizzati a somministrare alteplasi prima della trombectomia quando indicato in base alle cure standard e a interrompere l’infusione di 60 minuti in anticipo a loro discrezione. Pertanto, il 57% dei pazienti ha ricevuto almeno mezza dose di litico pre-trombectomia e il 10% ha ricevuto una dose inferiore.
Questa parte del protocollo «limita la validità esterna di questo studio» ha scritto Khatri, perché «l’alteplasi intra-arteriosa può, in tutto o in parte, semplicemente sostituire l’alteplasi endovenosa trattenuta».
Un’altra preoccupazione era uno squilibrio nei gruppi, poiché il gruppo alteplasi intra-arteriosa aveva un esordio più veloce di 40 minuti per studiare l’inizio del farmaco, che Khatri ha scritto «potrebbe essere un fattore confondente particolarmente importante, data la consolidata e forte dipendenza temporale del beneficio della riperfusione angiografica sull’esito clinico; questa differenza potrebbe contribuire a un tasso superiore del 5-10% di risultati eccellenti».
Ma per uno studio di fase IIb, il segnale di efficacia era evidente e, cosa ancor più importante, quello di sicurezza.
Nessuna emorragia intracerebrale sintomatica si è verificata entro 24 ore nel gruppo di intervento rispetto a due casi nel gruppo placebo (3,8%). La mortalità a 90 giorni ha favorito anche l’alteplasi intra-arteriosa (cinque contro otto casi, 8% vs 15), sebbene anche questo non fosse significativa.
Il rapporto di espansione dell’infarto non differiva tra i gruppi di trattamento, sebbene il rapporto non significativo, numericamente inferiore con alteplasi, supportasse anche la sicurezza dell’approccio.
Riferimenti bibliografici:
Renú A, Millán M, San Román L, et al. Effect of Intra-arterial Alteplase vs Placebo Following Successful Thrombectomy on Functional Outcomes in Patients With Large Vessel Occlusion Acute Ischemic Stroke: The CHOICE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327:826-35. doi: 10.1001/jama.2022.1645. Leggi
Khatri P. Intra-arterial Thrombolysis to Target Occlusions in Distal Arteries and the Microcirculation. JAMA. 2022;327:821-3. doi: 10.1001/jama.2021.25014. Leggi