Sclerosi multipla: l’inibitore selettivo sperimentale della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) tolebrutinib offre sicurezza ed efficacia a lungo termine
L’inibitore selettivo sperimentale della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) tolebrutinib offre sicurezza ed efficacia a lungo termine, fino a 18 mesi, nel trattamento delle forme recidivanti e progressive di sclerosi multipla (SM). Lo suggeriscono i risultati di una nuova ricerca i cui risultati sono stati presentati all’Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) 2022.
Queste evidenze si aggiungono alla possibilità di disporre di un potente incremento all’armamentario per il trattamento della SM in futuro, osservano gli investigatori.
«Alla base vi è il fatto che i risultati sono rassicuranti, perché non ci sono nuovi segnali di sicurezza e l’efficacia di tolebrutinib, basata sulla risonanza magnetica e sulle misure cliniche, sembra stabile» ha affermato l’autore principale della ricerca, Jiwon Oh, direttore medico del Barlo MS Program presso il St. Michael’s Hospital, Università di Toronto (Canada).
I risultati mostrano anche «un effetto sostenuto sul tasso di recidiva, con la maggior parte dei pazienti che rimangono liberi da recidive e la disabilità che rimane stabile attraverso l’estensione a lungo termine a 18 mesi» ha detto Oh.
Studio di estensione della sicurezza
I risultati provengono da uno studio di estensione della sicurezza a lungo termine di un trial di fase 2b condotto con tolebrutinib che, in precedenza, ha dimostrato come il farmaco orale sia ben tollerato per 12 settimane. I ricercatori hanno anche trovato una riduzione dose-dipendente delle nuove lesioni gadolinio (Gd)-captanti T1 e delle lesioni nuove/ingrandite T2.
Da quello studio, la maggior parte dei partecipanti (n = 188; 94%) con SM altamente attiva è rimasta nello studio di estensione a lungo termine, per un tempo mediano di 21,4 mesi.
I partecipanti hanno inizialmente continuato a ricevere la stessa dose di 5, 15, 30 o 60 mg/die di tolebrutinib nello studio di estensione. Nella parte B dello studio, quando la dose di 60 mg/die è stata selezionata per gli studi di fase 3, i pazienti che non stavano già assumendo la dose di 60 mg/die sono passati a quest’ultima.
Tra i pazienti che hanno iniziato con 60 mg/die e che sono rimasti nell’estensione, lo sviluppo di nuove lesioni che aumentavano la captazione di Gd è rimasto basso fino alla settimana 72. Altri partecipanti hanno mostrato riduzioni delle nuove lesioni che accumulano il Gd alle settimane 48 e 72 passando da dosi più basse al braccio da 60 mg.
La conta delle lesioni T2 è rimasta bassa nel gruppo da 60 mg fino alla settimana 24, con lievi aumenti delle lesioni alle settimane 48 e 72. Il volume delle lesioni T2 è rimasto basso a 72 settimane (variazione media rispetto al basale, +0,39 ± 1,99 cm3). La conta delle lesioni del contrasto paramagnetico non è cambiata nel corso dello studio nella maggior parte dei pazienti.
Il tasso di recidiva annuale nel gruppo tolebrutinib 60 mg è stato di 0,17, rispetto a 1,23 dell’anno precedente; l’84,7% dei pazienti è rimasto libero da recidiva al cut-off di 72 settimane. Anche la disabilità, misurata dal punteggio medio EDSS (Expanded Disability Status Scale), è rimasta stabile dopo 72 settimane.
Eventi avversi
Non ci sono stati eventi avversi (AE) emergenti dal trattamento correlati alla dose o AE gravi nella prima fase dello studio. Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza tra i pazienti che sono passati a 60 mg nella seconda fase dello studio.
Tra gli AE emergenti dal trattamento che si sono verificati, i più comuni sono stati mal di testa (12,8%), COVID-19 (16%), rinofaringite (10,4%), infezione del tratto respiratorio superiore (8,0%) e artralgia (5,6%).
Oh ha osservato che una preoccupazione con gli inibitori BTK è il rischio di aumenti dei livelli di enzimi epatici. Tuttavia, solo pochi pazienti che assumevano tolebrutinib hanno manifestato un aumento dei livelli enzimatici e tra i pazienti che hanno sperimentato tali effetti, «tutti tranne uno si sono normalizzati anche con il proseguimento del trattamento» ha detto.
«Incoraggiante è stato anche il fatto che il tasso di recidiva annualizzato è rimasto molto basso. Solo una piccola percentuale di pazienti ha avuto anche una sola ricaduta durante l’intera estensione, i punteggi EDSS sono rimasti stabili e anche le misure di risonanza magnetica hanno continuato a rimanere stabili» ha specificato Oh.
Inoltre, ha riferito che quasi tutti i pazienti che sono entrati nello studio di estensione (94%) sono rimasti nello studio a lungo termine. «E questo parla della tollerabilità del farmaco, quindi tutto questo è rassicurante» ha aggiunto.
Effetti diretti di tolebrutinib sulla microglia
Oh ha notato che il farmaco è unico in termini di effetti diretti sulla microglia. «Ci sono molti inibitori BTK in fase di studio in questo momento, ma tolebrutinib è il solo che ha molto prove evidenti di penetrazione nel sistema nervoso centrale» ha detto.
«Questo è importante perché pensiamo che questi agenti abbiano probabilmente un effetto sull’infiammazione compartimentale del SNC e possano modulare il sistema immunitario innato, comprese la microglia e le lesioni attive croniche» ha aggiunto.
Oh ha osservato: «Si spera che potremmo vedere un effetto benefico» che non può essere trovato con gli agenti esistenti «sulla componente compartimentale della progressione della disabilità».
Esiti favorevoli e nuove sperimentazioni
Commentando la ricerca, Jeffrey Cohen, attuale presidente di ACTRIMS, ha convenuto che la sicurezza e l’efficacia di tolebrutinib risultano favorevoli. «L’efficacia sulle misure ‘tradizionali’ dell’attività della malattia appare buona ed è stata mantenuta nell’estensione» ha detto Cohen, che è anche direttore del Mellen Center for MS Treatment and Research e professore di neurologia presso la Cleveland Clinic, Ohio.
Pur facendo notare le dimensioni relativamente piccole dello studio e il fatto che l’estensione non era controllata, Cohen ha convenuto che gli effetti del farmaco sulla microglia erano importanti.
«Un potenziale vantaggio degli inibitori BTK rispetto ai trattamenti per la malattia attualmente disponibili, comprese le terapie che riducono le cellule B, è costituito dagli effetti diretti sui macrofagi e la microglia nel cervello, che pensiamo siano importanti mediatori della progressione» ha sottolineato.
Tolebrutinib 60 mg/die è attualmente in fase di sperimentazione in studi di fase 3, incluso lo studio randomizzato GEMINI 1 in doppio cieco. Tale studio sta confrontando la sicurezza e l’efficacia di tolebrutinib con teriflunomide, già approvato da FDA, EMA e AIFA.
Riferimento:
Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) 2022: Abstract P102.