Tumore al pancreas con mutazione KRAS-G12C: arrivano risultati incoraggianti sull’uso di sotorasib dallo studio CodeBreaK 100
Sotorasib ha dimostrato attività antitumorale e tollerabilità clinicamente significative nei pazienti con carcinoma pancreatico avanzato e mutazione KRAS-G12C pesantemente pretrattato, per i quali le opzioni di trattamento sono limitate e la prognosi è sfavorevole.
Sono i risultati dello studio CodeBreaK 100, condotto da un team internazionale guidato da John H. Strickler, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina (USA), appena pubblicato su Journal Clinical Oncology.
Lo scorso mese di gennaio, la Commissione Europea (CE) ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata di sotorasib per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato con mutazione KRAS G12C e in progressione dopo almeno una precedente linea di terapia sistemica.
Il background a monte del trial
«La mutazione KRAS è presente nel 90% degli adenocarcinomi duttali pancreatici con p.G12C che rappresenta dall’1% al 2% di queste mutazioni», ricorda Strickler. «Sotorasib, una piccola molecola che inibisce in modo specifico e irreversibile KRAS-G12C, è stata studiata nello studio CodeBreaK100 in pazienti con tumori solidi avanzati mutati KRAS-G12C. In questa nuova analisi, basata su un ampio set di dati, vengono riportate l’efficacia e la sicurezza di sotorasib nei pazienti con cancro del pancreas pretrattato portatori della mutazione KRAS-G12C».
Le caratteristiche dello studio
CodeBreaK100 (NCT03600883) è uno studio internazionale, a braccio singolo, di fase I/II che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di sotorasib in pazienti con tumori solidi avanzati e mutazione di KRAS- G12C. Per essere idonei all’arruolamento nella coorte con cancro del pancreas, i pazienti dovevano avere una malattia localmente avanzata o metastatica con mutazione KRAS- p.G12C e aver ricevuto 1 o più precedenti terapie sistemiche o essere intolleranti o non idonei alle terapie disponibili.
L’endpoint primario di efficacia è stato il tasso di risposta obiettiva confermata (ORR), valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo criteri RECIST 1.1. Gli endpoint secondari hanno incluso la durata della risposta (DoR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la durata della malattia stabile, il tempo alla risposta (TTR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la safety.
La metodologia seguita
Lo studio è stato progettato in 2 fasi. Nella fase 1 di aumento della dose e di espansione, 12 pazienti hanno ricevuto il farmaco fino alla progressione della malattia o alla fine dello studio. L’endpoint primario di questa fase erano la sicurezza e la tollerabilità e gli endpoint secondari includevano farmacocinetica, ORR, DOR, DCR, PFS e durata della malattia stabile.
Nella fase 2 della ricerca, il farmaco è stato valutato in 26 pazienti. L’endpoint primario per questa fase dello studio era l’ORR secondo i criteri BICR e RECIST v1.1 e gli endpoint secondari chiave comprendevano DOR, DCR, PFS, OS, TTR e sicurezza.
Caratteristiche della popolazione inclusa
I pazienti inclusi avevano un’età media di 65 anni (range 45-81) e il 76,3% era rappresentato da soggetti di sesso maschile. La malattia in stadio IV era presente nel 55,3% dei pazienti alla diagnosi e in tutti i pazienti all’arruolamento. I punteggi ECOG basali erano 0, 1 o 2 rispettivamente nel 31,6%, 57,9% e 10,5% dei pazienti. Inoltre, il 44,7% dei pazienti presentava una malattia metastatica in una sede corporea, il 39,5% in 2 sedi e il 15,8% in 3 o più sedi. La sede più comune di metastasi era il fegato (81,6%), seguita dal polmone (42,1%), dallo scheletro (10,5%) e dal cervello (2,6%).
La maggior parte dei pazienti (79%) aveva ricevuto ≥ 2 linee di terapia precedenti (mediana: 2 linee, con un range compreso tra 1 e 8). In particolare, il 44,7% dei pazienti aveva ricevuto 3 o più linee di terapia precedenti, il 34,2% aveva ricevuto 2 linee precedenti e il 21,1% aveva ricevuto 1 linea precedente. Le terapie precedenti più comuni ricevute erano la chemioterapia (100,0%) con fluoropirimidina (89,5%), irinotecan (86,8%), oxaliplatino o cisplatino (84,2%), gemcitabina (73,7%), nab-paclitaxel (65,8% ) e irinotecan liposomiale (13,2%). Il 3,6%) dei pazienti ha ricevuto erlotinib in precedenza. In aggiunta, il 76,3% dei pazienti ha ricevuto il regime FOLFIRINOX (fluorouracile, leucovorin, irinotecan e oxaliplatino), il 65,8% ha ricevuto gemcitabina più nab-paclitaxel e il 13,2% ha ricevuto 5-fluororacile più irinotecan liposomiale.
A tutti i 38 pazienti della popolazione combinata di fase 1/2 è stato somministrato sotorasib orale alla dose di 960 mg una volta al giorno. La durata mediana del trattamento è stata di 4,1 mesi con un follow-up mediano di 16,8 mesi.
I risultati dello studio
«Trenta pazienti su 38 hanno ottenuto secondo la valutazione centrale in cieco una diminuzione delle dimensioni delle lesioni secondo i criteri RECIST rispetto al basale», riporta Strickler. «In 8 pazienti è stata riscontrato una risposta parziale con un ORR del 21,1% (IC al 95%: 9,55-37,32). Il tasso di controllo della malattia si è dimostrato dell’84,2% (IC al 95%: 68,75-93,98). Ulteriori dati hanno mostrato che la DOR mediana con sotorasib era di 5,7 mesi (IC al 95%: 1,6-non valutabile)».
La PFS mediana con sotorasib era di 4,0 mesi (IC al 95%: 2,8-5,6) e la OS mediana stimata era di 6,9 mesi (IC al 95%: 5,0-9,1).
La sicurezza è stata valutata in tutti i 38 pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose di sotorasib. Gli effetti avversi correlati al trattamento (TRAE) di qualsiasi grado sono stati riscontrati dal 42,1% dei pazienti; questi effetti erano di grado 2 o superiore nel 31,6% dei pazienti e di grado 3 o superiore nel 15,8% dei pazienti. I TRAE di grado 3 o superiore includevano diarrea (5,3%), spossatezza (5,3%), dolore addominale (2,6%), aumento dell’alanina aminotransferasi (2,6%), versamento pleurico (2,6%) ed embolia polmonare (2,6%). Una riduzione o interruzione della dose per tossicità si è resa necessaria nel 13,2% dei pazienti. Nessun TRAE ha comportato l’interruzione del trattamento o è stato causa di decesso.
Strickler JH, Satake H, Hollebecque A, et al. First data for sotorasib in patients with pancreatic cancer with KRAS p.G12C mutation: a phase 1/2 study evaluating efficacy and safety. J Clin Oncol. 2022;40(36):360490- 360490. doi:10.1200/JCO.2022.40.36_suppl.360490