Lo studio CONTROL, un trial multicentrico, randomizzato e in aperto di fase 4, conferma i benefici dell’aggiunta di adalimumab a metotressato
Sono stati pubblicati sulla rivista Lancet Rheumatology i risultati dello studio CONTROL, un trial multicentrico, randomizzato e in aperto di fase 4, che suffraga l’aggiunta di adalimumab (un farmaco anti-TNF di provata efficacia) a metotressato (MTX) in luogo della continuazione del trattamento con il DMARDcs a dosi crescenti nei pazienti affetti da artrite psoriasica (PsA) che non raggiungono la minima attività di malattia (MDA) dopo un ciclo iniziale di terapia con metotressato.
Tali risultati potrebbero essere utili ai fini della durata della terapia iniziale con MTX e del processo decisionale relativo alla modifica della terapia in atto.
Background dello studio
Le raccomandazioni internazionali sul trattamento della PsA propongono l’ottimizzazione della terapia farmacologica in base all’adozione di strategie “treat-to-target” per minimizzare la progressione di malattia.
La MDA, una misura composita multidimensionale validata, è stata inclusa come outcome “treat-to-target in alcuni studi sulla PsA, quali the Tight Control of Psoriatic Arthritis Study, ed è stato raccomandato come possibile target nelle linee guida ACR e in quelle del gruppo GRAPPA.
Come raccomandato da EULAR, lo standard of care nella PsA prevede spesso il trattamento iniziale con MTX prima di ricorrere alle opzioni più avanzate di trattamento, eccezion fatta per i pazienti con sottotipi specifici di malattia (es: entesiti o malattia assiale predominante).
“Nei pazienti PsA in trattamento con MTX – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio – due problemi importanti incontrati nella pratica clinica sono rappresentati dall’aderenza alla terapia e dalla tollerabilità GI, mentre i dati provenienti dai trial clinici relativi all’efficacia di MTX nelle varie manifestazioni di malattie sono piuttosto limitati”.
“Inoltre – continuano – sono limitati anche i dati sul dosaggio appropriato di MTX necessario da utilizzare nei pazienti con PsA per raggiungere outcome ottimali. Il dosaggio medio di questo DMARDcs nei pazienti con PsA varia da 7,5 mg a 25 mg settimanali, con un target raccomandato compreso nel range 15-25 mg. Nei trial clinici, la dose media di MTX è risultata compresa tra 15,8 e 7,5 mg settimanali, mentre in uno studio osservazionale post-MKTG è emerso che la dose media iniziale di MTX era pari a 15,4 mg settimanali, a suggerire che, nella pratica clinica, i pazienti con PsA sono spesso trattati con MTX a dosaggi pari o inferiori al target posologico raccomandato”.
Contrariamente alle linee guida EULAR, ACR e GRAPPA raccomandano l’impiego dei farmaci anti-TNF come trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti con PsA.
Obiettivi e disegno
Per quanto appena detto, MTX è spesso utilizzato come terapia di prima linea nei pazienti con PsA nonostante la limitata efficacia e la disponibilità di dati sul dosaggio appropriato da utilizzare per raggiungere la MDA. I biologici, invece, hanno dimostrato un miglioramento degli outcome (compresi i tassi di pazienti soddisfacenti la MDA) rispetto a MTX.
L’assenza di dati sufficienti per definire il timing ottimale di inizio dei DMARDb e caratterizzare l’efficacia della titolazione verso l’alto della dose di MTX per raggiungere outcome ottimali ha sollecitato l’implementazione dello studio CONTROL, che si è proposto di mettere a confronto, nel setting della pratica clinica reale (studio di fase 4) le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto la MDA dopo introduzione di adalimumab vs. la sola titolazione di MTX a dosi crescenti, considerando una popolazione di pazienti con PsA che non aveva raggiunto la MDA dopo un ciclo iniziale di MTX (≤15 mg settimanali).
Di fase 4, randomizzato, organizzato in due parti, condotto in aperto, lo studio multicentrico CONTROL ha reclutato pazienti con PsA confermata, naive ai farmaci biologici, con risposta insoddisfacente a dosaggi pari o inferiori a 15 mg di MTX.
Nella prima parte dello studio, i pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con MTX 15 mg (per os o sottocute) settimanali con l’aggiunta di adalimumab 40 mg sottocute a cadenza quindicinale (gruppo ADA+MTX) o a titolazione di MTX a dosi crescenti fino a 25 mg settimanali.
La randomizzazione è avvenuta previa stratificazione dei pazienti in base alla durata del trattamento con MTX (≤3 e >3 mesi).
L’endpoint primario della prima parte di questo trial era dato dalla proporzione di pazienti che raggiungeva la MDA a 16 settimane.
Dopo questo timepoint (parte 2 dello studio), i pazienti che raggiungevano la MDA (responder) continuavano la terapia assegnata dalla randomizzazione, mentre quelli che non raggiungevano questo target (non responder) andavano incontro a titolazione della dose fino a 32 settimane.
L’endpoint primario di questa parte dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che raggiungeva la MDA a 32 settimane, analizzato in tutti pazienti sottoposti ad uno o più dosi dei farmaci in studio.
Risultati principali
Sono stati reclutati nello studio 245 pazienti (50% uomini e 50% donne; 92% pazienti di etnia Caucasica), randomizzati a trattamento con ADA+MTX (n=123) o a titolazione di MTX a dosi crescenti (n=122). Di questi, 227 hanno portato a termine la prima parte dello studio e sono entrati nella seconda fase del trial.
Dai dati è emerso che una proporzione significativamente più elevata di pazienti ha raggiunto la MDA a 16 settimane nel gruppo ADA+MTX (51 [41%] pazienti) rispetto al gruppo opposto (16 [13%] pazienti; p<0·0001).
Inoltre, i ricercatori hanno documentato il mantenimento dell’efficacia del trattamento fino a 32 settimane nei pazienti che avevano raggiunto la MDA a 16 settimane, con 41 pazienti (80%) su 51 responder ad ADA e 10 pazienti (67%) su 15 responder al solo MTX titolato.
Considerando i pazienti non responder ad ADA, 17 pazienti (30%) su 57 hanno raggiunto la MDA a 32 settimane dopo titolazione della dose di ADA.
Tra i non responder a MTX, 50 pazienti (55%) su 91 hanno raggiunto la MDA dopo introduzione di ADA.
Quanto alla safety, non sono emersi nuovi eventi inattesi rispetto al profilo di safety noto per questi farmaci.
Implicazioni dello studio
Nel commentare I risultati, i ricercatori hanno sottolineato come il loro studio potrebbe essere il primo, a loro conoscenza, appartenente alla categoria dei trial relativi alle strategie di trattamento, ad essere in grado di portare a modifiche nelle future raccomandazioni di trattamento della PsA.
“Lo studio CONTROL – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro – contribuisce a fornire dati significativi a supporto delle modifiche delle terapie in corso per quei pazienti con PsA che non rispondono in modo soddisfacente al solo MTX. I risultati suggeriscono che una terapia prolungata con MTX, anche a dosi crescenti, è efficace nel raggiungimento della MDA nei pazienti che non sono in MDA dopo un breve ciclo di trattamento con MTX a dosi ridotte”.
“Tuttavia – aggiungono – l’inizio del trattamento con ADA porta ad una proporzione significativamente più elevata di pazienti che ha raggiunto la MDA rispetto al solo MTX a dosi crescenti (…). Nel complesso, CONTROL dà indicazioni su quale sia l’approccio terapeutico migliore da seguire per soddisfare il paradigma “treat-to-target” nei pazienti con PsA”.
Bibliografia
Coates LC et al. Comparison between adalimumab introduction and methotrexate dose escalation in patients with inadequately controlled psoriatic arthritis (CONTROL): a randomised, open-label, two-part, phase 4 study. Lancet Rheumatology 2022
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