Tumore del polmone non a piccole cellule con inserzioni dell’esone 20 del gene HER2: buoni risultati con il trattamento in prima linea con poziotinib
Nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule con inserzioni dell’esone 20 del gene HER2, il trattamento in prima linea con poziotinib alla dose giornaliera di 16 mg permette di ottenere risposte cliniche incoraggianti. Sono i risultati ottenuti in una coorte dello studio di fase 2 ZENITH20 (NCT03318939), ancora in corso, presentati al congresso Targeted Anticancer Therapies della European Society for Medical Oncology (TAT-ESMO).
In particolare, tra i 70 pazienti trattati con poziotinib si è osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) pari al 41% (IC al 95% 30%-54%), mentre fra i 58 pazienti ritenuti valutabili l’ORR è risultato del 50% (IC al 95% 37%-63%). L’endpoint primario dello studio è stato, quindi, raggiunto, in quanto il limite inferiore dell’intervallo di confindenza (30%) ha superato il limite inferiore predefinito, che era del 20%.
Oltre a ciò, è stata ottenuta una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana pari a 5,6 mesi (range, 0,0-20,2), una durata mediana della risposta (DOR) di 5,7 mesi (range, 1,2-19,1) e un tasso di controllo della malattia (DCR) pari al 73% (IC al 95% 61%-83%).
«La coorte 4 dello studio ZENITH20 ha mostrato risultati positivi nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule naïve al trattamento portatori di inserzioni dell’esone 20 del gene HER2» ha dichiarato in un comunicato stampa Francois Lebel, di Spectrum Pharmaceuticals, l’azienda che ha ottenuto licenza esclusiva per sviluppare, produrre e commercializzare poziotinib in tutto il mondo ad esclusione di Corea e Cina. «Attualmente non esiste un trattamento approvato per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule portatori di queste mutazioni. Siamo incoraggiati da questi risultati e attendiamo ulteriori discussioni con la FDA sul percorso normativo da seguire» è stata la dichiarazione rilasciata con un.
Tumori con inserzioni dell’esone 20
I tumori con inserzioni dell’esone 20 di EGFR o HER2 sono molto poco sensibili agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) attualmente approvati e i pazienti portatori di queste mutazioni hanno generalmente una prognosi peggiore rispetto a quelli con mutazioni più comuni.
Infatti, tra le mutazioni attivanti di EGFR e HER2 note, le inserzioni dell’esone 20 provocano l’aggiunta di aminoacidi alla sequenza proteica causando un cambiamento conformazionale che ha come conseguenza il restringimento dell’accesso alla tasca di legame del TKI al sito attivo della chinasi.
Poziotinib, grazie alle sue piccole dimensioni e maggiore flessibilità, può aggirare questi cambiamenti sterici e rappresenta un potente inibitore dei più comuni mutanti dell’esone 20 di EGFR e HER2.
Lo studio ZENITH20
Lo studio ZENITH20 è un trial multicentrico, in aperto, effettuato per valutare l’efficacia e la sicurezza/tollerabilità di poziotinib in prima linea o in linee successive, in sette coorti di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule e portatori di mutazioni dell’esone 20 di EGFR o HER2.
In particolare, la coorte 4, i cui dati sono stati presentati al congresso, comprende pazienti con carcinoma polmonare diverso dal microcitoma e portatori di inserzioni dell’esone 20 di HER2, non trattati in precedenza.
Altre tre coorti hanno già completato l’arruolamento. La coorte 1 ha incluso pazienti portatori di mutazioni dell’esone 20 del gene EGFR, già trattati precedentemente, la coorte 2 pazienti con mutazioni a carico dell’esone 20 del gene HER2 e la coorte 3 i pazienti con mutazioni dell’esone 20 di EGFR non precedentemente trattati.
Altre tre coorti dello studio sono, invece, ancora in fase di arruolamento. La coorte 5 prevede pazienti portatori di inserzioni dell’esone 20 di EGFR o HER2 precedentemente trattati o naïve e la coorte 6 pazienti con mutazioni classiche di EGFR che sono andati incontro a progressione con il trattamento a base di osimertinib in prima linea e hanno sviluppato un’ulteriore mutazione di EGFR. Infine, la coorte 7 è formata da pazienti portatori di svariate mutazioni meno comuni negli esoni da 18 a 21 di EGFR o HER2 o dei domini extracellulari o transmembrana di questi recettori.
La coorte 4
I pazienti arruolati nella coorte 4 hanno assunto poziotinib una o due volte al giorno. In particolare, il farmaco è stato somministrato una volta al giorno alla dose di 16 mg nei primi 48 pazienti e alla dose di 8 mg due volte al giorno nei successivi 22 pazienti. Per entrambi i regimi era consentita la riduzione della dose o l’interruzione della somministrazione qualora i pazienti avessero sviluppato tossicità.
L’endpoint primario era l’ORR valutato in modo centralizzato da un comitato indipendente di revisori, utilizzando i criteri RECIST v1.1. Gli endpoint secondari chiave includevano, invece, la PFS, il DCR e la DOR, la sicurezza e la tollerabilità.
I 70 pazienti arruolati nella coorte 4 avevano un’età mediana di 60 anni (range: 27-88) e il 37% era rappresentato da donne. Il 20% stava ancora ricevendo il trattamento al momento del cut-off dei dati, con una durata mediana del trattamento pari a 4,5 mesi (range < 1-21).
In aggiunta, Sophie Sun della British Columbia Cancer Agency di Vancouver, l’autrice che ha presentato i dati al congresso, ha dichiarato che il 73% dei pazienti ha ottenuto il controllo della malattia e ha mostrato una riduzione clinicamente significativa delle dimensioni del tumore.
Profilo di sicurezza coerente con la classe dei TKI
L’interruzione della terapia si è resa necessaria nel 90% dei pazienti che hanno ricevuto poziotinib alla dose di 16 mg una volta al giorno, con una mediana di 19 giorni alla prima interruzione. Nei pazienti trattati con 8 mg due volte al giorno l’interruzione di poziotinib è stata richiesta nel 68% dei pazienti, con un tempo mediano alla prima interruzione pari a 26 giorni.
In più, si è resa indispensabile una riduzione di dose nel 79% e nel 64% dei pazienti trattati con poziotinib rispettivamente una e due volte al giorno, e il tempo mediano alla prima riduzione di dose è stato di 36 giorni nel gruppo sottoposto alla somministrazione monogiornaliera contro 33 giorni nel gruppo trattato due volte al giorno.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore hanno avuto un’incidenza del 69% e 68% nei pazienti trattati con poziotinib rispettivamente una o due volte al giorno.
Complessivamente, gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono stati rash (30%), stomatite/infiammazione delle mucose (19%), diarrea (14%), paronichia (7%) e polmonite (3%).
Infine, si sono manifestati eventi avversi correlati alla terapia di grado 4 (ipocaliemia e iponatriemia) in due pazienti trattati con poziotinib due volte al giorno.
«Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello la classe dei TKI e la tollerabilità, le riduzioni di dose e le interruzioni sono risultate migliori con la somministrazione due volte al giorno» e «l’incidenza della polmonite di grado 3 o superiore è stata bassa» ha dichiarato la Sun.
Domanda di approvazione presentata alla Fda
Nel dicembre 2021, è stata presentata alla Food and Drug Administration (Fda) la domanda di approvazione di poziotinib per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con inserzioni dell’esone 20 di HER2, già trattati in precedenza. La domanda si basa sui dati ottenuti in una coorte dello studio ZENITH20, in cui si è ottenuto un ORR del 27,8% (IC al 95% 18,9%-38,2%), la DOR mediana è risultata di 5,1 mesi (IC al 95% 4,2-5,5) e la PFS mediana di 5,5 mesi (IC al 95% 3,9-5,8) in questo setting di pazienti.
Bibliografia
S. Sun et al. Efficacy and safety of poziotinib in treatment-naïve HER2 exon 20 insertion mutated non-small cell lung cancer: ZENITH20-4. ESMO Targeted Anticancer Therapies 2022. Abstract 26MO. Link 1, Link 2