Carcinoma endometriale avanzato: la combinazione lenvatinib più pembrolizumab migliora la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia
La combinazione di un farmaco a bersaglio molecolare e di un immunoterapico, lenvatinib più l’anti-PD-1 pembrolizumab, permette di prolungare sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia nelle pazienti con carcinoma endometriale avanzato. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 309/KEYNOTE-775 (NCT03517449), pubblicato sul New England Journal of Medicine e al quale anche l’Italia ha dato un’importante contributo.
Infatti, tra le pazienti con riparazione dei mismatch del DNA funzionante (MMR ‘proficient’, o MMRp), la PFS mediana è risultata di 6,6 mesi nel braccio trattato con la combinazione dei due agenti contro 3,8 mesi nel braccio trattato con la chemioterapia (HR 0,60; IC al 95% 0,50-0,72; P < 0,001), mentre nella popolazione complessiva la PFS mediana è risultata rispettivamente di 7,2 mesi contro 3,8 mesi (HR 0,56; IC al 95% 0,47-0,66; P < 0,001).
Inoltre, l’OS mediana è risultata rispettivamente di 17,4 mesi contro 12,0 mesi (HR, 0,68; IC al 95% 0,56-0,84; P < 0,001) nel gruppo di pazienti con MMRp e, rispettivamente, di 18,3 mesi contro 11,4 mesi (HR 0,62; IC al 95% 0,51-0,75; P < 0,001) nella popolazione complessiva arruolata nello studio.
Lo studio 309/KEYNOTE-775
Lo studio 309/KEYNOTE-775 è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, in cui si sono confrontate la combinazione lenvatinib più pembrolizumab e una chemioterapia contenente doxorubicina oppure paclitaxel, a scelta dallo sperimentatore, in pazienti con tumore endometriale avanzato o ricorrente già trattate in precedenza con una chemioterapia a base di platino.
Le partecipanti sono state assegnate secondo un rapporto 1:1 al trattamento con lenvatinib 20 mg una volta al giorno per via orale più pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane oppure con doxorubicina 60 mg/m2 per via endovenosa ogni 3 settimane o paclitaxel 80 mg/m2 per via endovenosa una volta alla settimana, secondo uno schema di 3 settimane di terapia e una settimana di riposo. Il trattamento è stato somministrato fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.
Potevano partecipare allo studio pazienti con un tumore endometriale avanzato, metastatico o ricorrente, una malattia misurabile, confermata da revisori indipendenti in cieco, in modo centralizzato, sottoposte a una precedente chemioterapia a base di platino, con un ECOG performance status di 0 o 1 e con disponibilità di tessuto sufficiente per eseguire i test per valutare se il tumore era MMRp oppure presentava un deficit della riparazione dei mismatch (MMRd).
La PFS e l’OS erano i due endpoint primari, mentre gli endpoint secondari includevano il tasso di riposta obiettiva (ORR), la qualità di vita legata alla salute, la farmacocinetica e la tollerabilità; la durata della risposta (DoR) rappresentava un endpoint esplorativo chiave.
Miglioramento anche dei tassi di risposta con lenvatinib più pembrolizumab
Delle 827 pazienti arruolate nello studio, 697 avevano un tumore con MMRp e 130 un tumore con MMRd.
Il follow-up mediano è stato di 12,2 mesi nel gruppo lenvatinib e di 10,7 mesi nel gruppo chemioterapico.
Oltre a prolungare la sopravvivenza, la combinazione lenvatinib più pembrolizumab ha migliorato i tassi di risposta rispetto alla chemioterapia, praticamente raddoppiandoli. Infatti, nel gruppo con MMRp l’ORR è risultato del 30,3% nelle pazienti trattate con la combinazione contro 15,1% nelle pazienti assegnate alla chemioterapia, mentre nella popolazione complessiva i tassi corrispondenti sono risultati del 31,9% contro 14,7%. Inoltre, nel gruppo con MMRp il tasso di risposta completa è risultato del 5,2% contro 2,6%, mentre nella popolazione complessiva si sono osservate risposte complete rispettivamente nel 6,6% e 2,6% delle pazienti.
La mediana della durata della risposta (DOR) nel gruppo con MMRp è stata di 9,2 mesi nel braccio trattato con la combinazione e 5,7 mesi nel braccio sottoposto alla chemioterapia, mentre nella popolazione complessiva la DOR mediana è risultata rispettivamente di 14,4 mesi e 5,7 mesi.
Le pazienti trattate con la combinazione lenvatinib più pembrolizumab hanno mostrato una riduzione del tumore e un miglioramento dell’efficacia per tutti gli endpoint rispetto alle pazienti sottoposte alla chemioterapia.
I dati di safety
Dal punto di vista della sicurezza, effetti avversi di grado 3 o superiore si sono manifestati nell’88,9% delle pazienti trattate con la combinazione e nel 72,7% delle pazienti trattate con la chemioterapia. Tra gli eventi avversi gravi comuni è da segnalare l’ipertensione, che ha avuto un’incidenza rispettivamente del 4,2% e 4,1%. Inoltre, il 5,7% delle pazienti del braccio sperimentale ha sviluppato eventi avversi di grado 5 contro il 4,9% nel braccio trattato con la chemioterapia.
Nel braccio trattato con lenvatinib più pembrolizumab, inoltre, il 66,5% delle pazienti ha avuto eventi avversi che hanno richiesto una riduzione della dose, il 69,2% eventi avversi che hanno richiesto una sospensione delle somministrazioni e il 33,0% eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento, mentre nel braccio trattato con la chemioterapia, il 12,9% ha dovuto ridurre i dosaggi a causa di eventi avversi e il 27,1% ha dovuto interrompere il trattamento. Eventi avversi di interesse sono stati osservati nel 67,2% delle pazienti che assumevano pembrolizumab e, tra questi, vi è stato l’ipertiroidismo, la cui incidenza fra le pazienti trattate con la combinazione è risultata del 57,6%.
Nella popolazione intent-to-treat, il 28,0% delle pazienti del braccio trattato con la combinazione e il 48,1% delle pazienti assegnate alla chemioterapia ha ricevuto successivi farmaci antitumorali. Inoltre, nel braccio sottoposto alla chemioterapia il 9,1% delle pazienti con MMRp ha ricevuto la combinazione lenvatinib più pembrolizumab come trattamento successivo e il 16,9% delle pazienti con MMRd è stata trattata con un anti-PD-1 in monoterapia o in combinazione.
Bibliografia
V. Makker, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. N Engl J Med. 2022;386(5):437-448; doi:10.1056/NEJMoa2108330. Link