Nuovo approccio per il trattamento dell’asma severo: un metabolita derivato dal ciclo di Krebs ha come bersaglio la Janus chinasi 1
Un team di ricercatori irlandesi ha scoperto un nuovo approccio per il trattamento dell’asma severo: focalizzando l’attenzione su itaconato, un metabolita derivato dal ciclo di Krebs, e sui suoi derivati, si è osservato che questo prodotto del metabolismo cellulare sarebbe in grado di sopprimere gli eventi chiavi che determinano l’insorgenza di asma, avendo come bersaglio la Janus chinasi 1 (Jak1). L’inibizione di questa protein chinasi avrebbe, in tal modo, effetti positivi in alcuni modelli di asma riprodotti in laboratorio.
Il lavoro è stato pubblicato su Cell Metabolism e apre la strada alla messa a punto di nuovi trattamenti specifici per l’asma refrattario agli steroidi.
Lo studio, in sintesi
Le citochine pro-infiammatorie IL-4 e IL-13, notoriamente implicate nella patogenesi dell’asma, utilizzano il pathway di trasduzione di segnali cellulari Jak1-STAT6.
Successivamente, IL-4 e IL-13 attivano i macrofagi M2, che giocano un ruolo in alcune patologie immunologiche. Ad esempio, le patologie polmonari come l’asma e l’allergia includono alcune risposte infiammatorie di tipo 2 caratteristiche di questi macrofagi e delle cellule T helper 2 (Th2).
Inibendo il pathway Jak1/STAT6 a valle di IL-4, itaconato e un suo derivato (OI= 4-octyl itaconato), derivati dal ciclo cellulare di Krebs, bloccano la polarizzazione dei macrofagi M2. Pertanto gli autori dello studio hanno formulato l’ipotesi di un loro possibile utilizzo per trattare le patologie immunomediate di tipo 2 come l’allergia e l’asma.
Per verificare la validità di questa ipotesi, i ricercatori hanno studiato, in primo luogo, l’effetto di OI sui macrofagi murini M2, derivati dal midollo osseo e attivati da IL-4, dove OI ha inibito l’espressione del gene M2 indotto da IL-4, come pure l’effetto dell’attività di trasduzione cellulare del pathway Jak1/STAT6 e della riprogrammazione metabolica.
A questo riguardo, i ricercatori hanno dedotto che l’inibizione prodotta da OI era probabilmente localizzata a livello della fosforilazione di Jak1.
Successivamente, i ricercatori hanno voluto verificare se l’itaconato integro fosse in grado di riprodurre gli stessi effetti inibitori di OI sui macrofagi M2 e i risultati hanno documentato che il derivato del ciclo di Krebs era in grado di inibire la polarizzazione dei macrofagi M2 in maniera simile a OI.
Una valutazione ulteriore dei meccanismi di attivazione di Jak1 ha mostrato che OI era in grado di sopprimere i geni effettori dei macrofagi M2 e la fosforilazione di Jak sia mediante stimolazione di IL-4 che mediante IL-13.
Inoltre, OI ha anche inibito in modo ampio la fosforilazione di Jak1 anche al di fuori della polarizzazione di M2, fornendo ulteriori evidenze dell’inibizione dell’attivazione di Jak1 ad opera di OI sui meccanismi di trasduzione delle citochine.
Jak1, pertanto, potrebbe rappresentare un componente di trasduzione cellulare “chiave” inibito da OI. Grazie all’inibizione della fosforilazione di Jak1 nei macrofagi e nelle cellule Th-2 stimolate da IL-4, IL-13, interferone gamma ad opera di itaconato e OI, ci potrebbe essere un effetto diretto su Jak1.
Da ultimo, i ricercatori hanno successivamente verificato se OI possedesse effetti inibitori M2 simili in un modello murino trattato con il derivato di itaconato, osservando la capacità del trattamento di inibire il pathway di trasduzione IL-4, la polarizzazione dei macrofagi M2 e l’attivazione di Jak1.
Riassumendo
In conclusione, “i risultati dello studio hanno identificato una nuova via biochimica per inibire Jak1 mediante un metabolita endogeno – itaconato e OI – con potenziali ripercussioni positive per lo sviluppo di un nuovo approccio terapeutico per l’asma severo. I derivati di itaconato, pertanto, potrebbero rappresentare degli agenti farmacologici potenti e sicuri per trattare l’asma, le allergie e altre patologie infiammatorie guidate dai macrofagi M2”.
A tal riguardo, i ricercatori hanno affermato di focalizzare i loro sforzi di ricerca futuri nell’analisi di composti basati su OI candidabili per un possibile impiego in clinica.
Bibliografia
Runtsch MC et al. Itaconate and itaconate derivatives target JAK1 to suppress alternative activation of macrophages. Cell Metabolism 2022
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