Nuovo studio sugli effetti del nuovo oligonucleotide antisenso pelacarsen su vari bersagli del colesterolo, tra cui il colesterolo LDL
Un recente rapporto – pubblicato sul “Journal of American College of Cardiology” – aiuta a far luce sugli effetti del nuovo oligonucleotide antisenso pelacarsen su vari bersagli del colesterolo, tra cui il colesterolo LDL e la lipoprotein(a) [Lp(a)].
Pelacarsen, in precedenza noto come AKCEA-APO(a)-LRX, è un agente sperimentale volto ad abbassare la Lp(a), ma studi precedenti hanno suggerito che potrebbe anche ridurre il colesterolo LDL e l’apolipoproteina B-100 (apoB), una scoperta che ha sorpreso i ricercatori perché il farmaco, che è mirato all’RNA messaggero dell’LPA epatico, non ha effetti noti sull’apoB nel fegato.
«Quando si pensa a come funziona il pelacarsen, si ritiene che in larga misura non dovrebbe influenzare il colesterolo LDL» segnala il ricercatore senior Sotirios Tsimikas, dell’Università della California di San Diego. «Quello che abbiamo notato negli studi precedenti e in questo studio di fase II è che c’era più abbassamento del colesterolo LDL di quanto avremmo previsto».
Complessa la misura distinta tra LDL-C e Lp(a)-C
In alcuni di questi primi rapporti, pelacarsen – se usato alle dosi più alte – ha ridotto il colesterolo LDL di circa il 25% e l’apoB del 16%. Dato il meccanismo d’azione del farmaco, i ricercatori erano incerti se i cambiamenti nel colesterolo LDL fossero un vero effetto fisiologico o semplicemente una conseguenza del fatto che le misurazioni di laboratorio del colesterolo LDL includono sia il colesterolo LDL “vero” che il colesterolo Lp(a) associato.
Per esempio, un paziente con colesterolo LDL di 70 mg/dL, a seconda della concentrazione di Lp(a), potrebbe avere solo una vera concentrazione di colesterolo LDL di 60 mg/dL o forse anche livelli più bassi.
«Tale numero cambierà a seconda della concentrazione di Lp(a): più alto è il valore di Lp(a), più colesterolo Lp(a) contribuirà al valore del colesterolo LDL» spiega Tsimikas. «Con un’alta Lp(a), si tende ad avere un colesterolo LDL più basso di quello previsto. Se si punta a modi terapeutici per influenzare il colesterolo LDL, qualora un paziente avesse una grande quantità di Lp(a), allora il colesterolo LDL potrebbe essere molto insensibile al trattamento».
Che cosa dicono le linee guida USA ed europee
La Lp(a) ha dimostrato di essere un fattore di rischio per malattie cardiovascolari (CVD), sia in contesti di prevenzione primaria e secondaria , sia in studi di randomizzazione mendeliana.
Nelle linee guida statunitensi per il trattamento dell’ipercolesterolemia, l’elevazione della Lp(a) è considerata un fattore di aumento del rischio in grado di aiutare medici e pazienti a prendere una decisione informata sul trattamento mirato a ridurre il colesterolo LDL.
In Europa, le linee guida cliniche raccomandano di controllare la Lp(a) per la stratificazione del rischio CVD negli individui almeno una volta durante la vita del paziente, sebbene la raccomandazione sia relativamente debole.
Al momento, non ci sono farmaci approvati per abbassare la Lp(a), ma lo studio Lp(a)HORIZON con pelacarsen è attualmente in corso. Anche altre terapie basate sull’RNA sono in fase di sviluppo.
Nuovo metodo di isolamento delle particelle lipidiche
L’obiettivo del presente studio, condotto da Calvin Yeang, dell’University of California di San Diego), era quello di convalidare un modo accurato per misurare il colesterolo LDL e per verificare l’effetto reale del pelacarsen sia sul colesterolo LDL che sull’Lp(a).
Per gli studi, Yeang e colleghi hanno utilizzato un nuovo metodo per misurare direttamente il colesterolo Lp(a) nel plasma, un processo che comporta l’isolamento di particelle Lp(a) utilizzando perline magnetiche coniugate a LPA4 monoclonali in modo che il colesterolo Lp(a) possa essere quantificato. Una volta che l’Lp(a) è noto, viene sottratto dal colesterolo LDL derivato dal laboratorio per determinare il “vero” valore del colesterolo LDL.
La popolazione dello studio era composta da 286 pazienti che partecipavano allo studio AKCEA-APO(a)-LRX, tutti con livelli elevati di Lp(a) – definiti da valori > 60 mg/dL – e malattie cardiovascolari accertate.
Cambiamenti nei risultati
I ricercatori – usando la nuova metodologia di estrazione e sottrazione – hanno scoperto che la quantità di colesterolo Lp(a) nel plasma era in realtà piuttosto alta, andando da 11,9 a 15,6 mg/dL. I pazienti nello studio sono stati tutti sottoposti a valutazione laboratoristici dei livelli di colesterolo LDL, risultati compresi in un range da 68,5 a 89,6 mg/dL, il che significava che il loro “vero” colesterolo LDL era in realtà tra 55 e 74 mg/dL, spiega Tsimikas.
In tutta la gamma di dosi di pelacarsen, i livelli di colesterolo Lp(a) sono stati ridotti dal 28,9% al 66,7%. Questa scoperta non è sorprendente, specifica Tsimikas, dal momento che pelacarsen agisce riducendo l’Lp(a) che trasporta il colesterolo Lp(a).
Per quanto riguarda il colesterolo LDL, quando si utilizza la misurazione valutata in laboratorio, pelacarsen lo ha abbassato fino al 26%. Tuttavia, quando il colesterolo LDL è stato corretto per tenere conto del colesterolo Lp(a), l’effetto di pelacarsen sul colesterolo LDL è stato significativamente attenuato.
«Il metodo corretto è il più accurato: quando si utilizza l’LDL di laboratorio, sembra che ci possa essere una riduzione del 20% circa di LDL con pelacarsen, ma questo è un numero falso perché include il colesterolo Lp(a)» afferma Tsimikas. «Se si utilizza il metodo corretto, la riduzione è molto più modesta».
Inoltre, Tsimikas ha detto che i loro dati hanno mostrato che la formula di Dahlén, un metodo che rappresenta il colesterolo associato a Lp(a) sottraendo una percentuale fissa, è imprecisa. Nel loro studio, correggere il colesterolo LDL usando la formula sembrava suggerire che il pelacarsen aumentasse i livelli di LDL, ma questa è una scoperta spuria, ha ribadito Tsimikas, osservando che la formula non è mai stata convalidata.
Le implicazioni cliniche, allo stato delle conoscenze
Tsimikas ritiene che i laboratori debbano prendere in considerazione la possibilità di cambiare il modo in cui misurano i lipidi, dicendo che dovrebbero iniziare a considerare i livelli di colesterolo Lp(a) come variabili indipendenti, comprendendo anche come questi potrebbero distorcere le misurazioni standard del colesterolo LDL. Ciò potrebbe avere conseguenze importanti per il trattamento.
Per esempio, un paziente con sindrome coronarica acuta (ACS) con un livello di LDL di 78 mg/dL avrebbe un trattamento intensificato con statine, ezetimibe o un inibitore PCSK9, ma se ha una concentrazione molto elevata di Lp(a), il colesterolo LDL “reale” potrebbe già essere sufficientemente controllato.
«Si potrebbe dare loro una statina più forte e abbassare l’LDL fino a 40-30 mg/dL, ma si sta affrontando il rischio reale» sostiene. «Dobbiamo determinare dove si trova il colesterolo e assicurarci di fare più di un approccio di medicina personalizzata per trattare il rischio residuo del paziente, piuttosto che usare solo il colesterolo LDL dal laboratorio che non differenzia il colesterolo Lp(a) dal colesterolo LDL».
In un editoriale, Guillaume Paré, Michael Chong e Pedrum Mohammadi-Shemirami, – tutti della McMaster University/Population Health Research Institute di Hamilton (Canada) – scrivono che lo studio mostra come il contributo di Lp(a) al colesterolo LDL non è trascurabile utilizzando saggi standard e confermano che l’effetto di pelacarsen è probabilmente più limitato all’Lp(a).
Paré e colleghi evidenziano alcuni limiti del nuovo studio, sottolineando che la popolazione comprendeva pazienti selezionati sulla base di un alto Lp(a). Mentre è probabile che i risultati siano applicabili alla popolazione generale: «l’effetto confondente di un elevato Lp(a) sul colesterolo LDL può comunque essere minore, o addirittura trascurabile, nei pazienti con Lp(a) normale o basso attraverso mezzi naturali o farmacologici».
«In altre parole» aggiungono «se e quando Lp(a) diventa un bersaglio terapeutico, la Lp(a) residua potrebbe non essere abbastanza alta da avere un effetto materiale sulle misurazioni del colesterolo LDL, anche con i metodi attuali». Rilevano anche che il test è nuovo e probabilmente costoso, dati i passaggi aggiuntivi necessari per evidenziare il colesterolo Lp(a) dalle misurazioni LDL.
Tuttavia, Paré e colleghi concordano sul fatto che «con l’imminente introduzione di Lp(a) nella pratica clinica», il problema diventerà più rilevante per i medici.
Riferimenti bibliografici:
Yeang C, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. Effect of Pelacarsen on Lipoprotein(a) Cholesterol and Corrected Low-Density Lipoprotein Cholesterol. J Am Coll Cardiol. 2022;79:1035-46. doi: 10.1016/j.jacc.2021.12.032. Link
Paré G, Chong M, Mohammadi-Shemirani P. Lipoprotein(a) Cholesterol Masquerading as Low-Density Lipoprotein Cholesterol: Catch Me if You Can. J Am Coll Cardiol. 2022 ;79:1047-49. doi: 10.1016/j.jacc.2022.01.014. Link