L’osservazione di diversi “pattern” citochinici potrebbe rivelarsi utile per distinguere, tra i pazienti affetti da sclerosi sistemica (SSc) quelli a maggior rischio di ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Questo il messaggio proveniente da uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Arthritis Research & Therapy, che potrebbe aprire la strada all’identificazione di nuovi target terapeutici per il trattamento di questi pazienti.

Razionale e obiettivi dello studio
La PAH rappresenta una delle cause principali di mortalità nei pazienti con SSc: secondo alcune stime, una percentuale di pazienti con SSc compresa tra l’8% e il 12% presenta anche PAH.

Ciò è di particolare importanza alla luce delle crescenti evidenze secondo le quali una terapia precoce specifica per la PAH potrebbe migliorare sia la sopravvivenza che lo stato funzionale nei pazienti con SSc e che lo screening e la diagnosi precoce di questa comorbilità sarebbe in grado di migliorare gli outcome.

Il gold standard per la diagnosi di PAH resta sempre il cateterismo cardiaco destro (RHC) ma, naturalmente, trattandosi di un esame invasivo, comporta dei problemi, Di qui lo sviluppo si diversi algoritmi di screening per indentificare i pazienti a rischio elevato di PAH che necessiterebbero di ricorso alla procedura diagnostica in questione, con tutto un correlato di problemi di predittività e affidabilità della predizione.

Negli ultimi anni si è assistito ad un crescente interesse per l’identificazione di citochine e biomarcatori di severità e progressione di malattia nei pazienti con SSc e SSc-PAH.
Inoltre, l’identificazione di pattern alterati citochinici sembra essere utile per comprendere meglio la patogenesi di malattia e per identificare nuovi target terapeutici.

Studi già pubblicati in letteratura hanno individuato variazioni di espressione di alcune citochine coinvolte nel danno vascolare e nell’infiammazione a carico dei pazienti con SSc-PAH rispetto ai controlli sani e ai pazienti con sola SSc. Inoltre, incrementi di alcuni mediatori specifici dell’infiammazione come TNF-alfa, IL-1 beta, ICAM-1 e IL-6, nonché di alcuni marker di danno vascolare come VCAM, VEGF e von Willebrand factor sono stati documentati nei pazienti con SSc-PAH.

L’obiettivo del nuovo studio è stato quello di caratterizzare alcuni pattern citochinici che differenziano i pazienti con incidenza di SSc-PAH, pazienti a rischio elevato di SSc-PAH, pazienti a basso rischio di SSc-PAH e controlli sani.

Disegno dello studio e risultati principali
Per identificare I pattern citochinici in grado di discriminare i pazienti con SSc a rischio elevato di PAH, i ricercatori hanno analizzato i dati e i campioni sierici provenienti dallo studio PHAROS (the Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma), un registro multicentrico Usa di pazienti con SSc a rischio elevato o con diagnosi di PAH posta grazie a RHC, entro 6 mesi dal reclutamento.

Al contempo, sono stati reclutati pazienti con SSc a basso rischio di PAH e volontari sani, non affetti da alcuna malattia autoimmune nota, presso l’Università di Stanford.
In tutto, i ricercatoti hanno analizzato i campioni ematici relativi a 71 pazienti a rischio elevato di PAH, 81 con incidenza di PAH, 10 pazienti a basso rischio di PAH e 20 volontari sani. A questo punto, mediante saggio apposito, è stata valutata l’espressione citochinica per i vari confronti.

L’analisi esplorativa ha dimostrato l’esistenza di pattern citochinici unici per ciascun gruppo di pazienti. Inoltre, è stata rilevata una variazione significativa di espressione citochinica in almeno un gruppo di confronto relativamente a ciascuna citochina.

Nel complesso i ricercatori hanno documentato differenze “molto piccole” di espressione citochinica tra i pazienti a rischio elevato e quelli con incidenza di PAH. Tuttavia, questi due gruppi di pazienti mostravano profili citochinici sostanzialmente differenti rispetto a quanto osservato nei pazienti a rischio ridotto di PAH e i nei volontari sani.

In maniera simile agli studi precedenti, i ricercatori hanno documentato livelli elevati di mediatori dell’infiammazione nei pazienti con SSc-PAH e in quelli a rischio elevato di PAH, come TNF-alfa e IL-6, rispetto a quanto osservato nel siero dei volontari sani.

Non sono state rilevate, invece, differenze nei livelli di TNF-alfa quando si mettevano a confronto i pazienti a rischio ridotto di PAH e i volontari sani. Inoltre, in questo studio, queste citochine non sono state in grado di discriminare i pazienti con PAH e quelli a rischio elevato di PAH dai pazienti a rischio ridotto di PAH.

Lo studio ha documentato anche incrementi rilevanti di alcune citochine pro-infiammatorie come RANTES, IL-12p40 e IFN-Beta nei pazienti con SSc in toto, anche se in modo particolare nei pazienti coinvolti nello spettro PAH (da quelli a rischio a quelli conclamati) rispetto a quanto osservato nei volontari sani, in linea con osservazioni precedenti di letteratura che avevano associato queste citochine all’ipertensione polmonare.

Da ultimo, lo studio ha confermato le evidenze esistenti di alterazioni vascolari con l’innalzamento significativo dei livelli di VEGF-D nei gruppi di pazienti a rischio elevato di PAH e con PAH rispetto a quelli a rischio ridotto e ai volontari sani.

Riassumendo
In conclusione, i risultati di questo lavoro hanno documentato l’esistenza di profili citochinici distinti in grado di discriminare i pazienti con SSc a rischio elevato di PAH o con PAH da quelli con SSc a basso rischio di PAH e dai volontari sani, con implicazioni rilevanti in termini di stratificazione dei pazienti e di ottimizzazione della terapia.

Inoltre, lo studio pubblicato rappresenta il primo step per la messa a punto di un test ematico per la discriminazione dei pazienti con SSc a maggior rischio di sviluppo di PAH, da confermare in studi successivi di validazione.

Bibliografia
Kolstad KD et al. Cytokine signatures differentiate systemic sclerosis patients at high versus low risk for pulmonary arterial hypertension. Arthritis Res Ther 24, 39 (2022). https://doi.org/10.1186/s13075-022-02734-9
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