Selinexor, somministrato una volta alla settimana dopo la chemioterapia, può ridurre in modo significativo il rischio di progressione del carcinoma endometriale
Una terapia di mantenimento con l’inibitore di XPO1 selinexor, somministrato una volta alla settimana dopo la chemioterapia, può ridurre in modo significativo, di circa il 30%, il rischio di progressione della malattia o decesso rispetto al placebo nelle donne che hanno un carcinoma endometriale avanzato o ricorrente. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 ENGOT-EN5/GOG -3055/SIENDO (NCT03555422), appena presentati alla Virtual Plenary della European Society for Medical Oncology (ESMO).
Nella popolazione Intention-to-treat (ITT), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana valutata dagli sperimentatori è risultata di 5,7 mesi (IC al 95% 3,81-9,20) nel gruppo di 174 pazienti assegnate al mantenimento con selinexor, a fronte di 3,8 mesi (IC al 95 % 3,68-7,39) nelle 89 pazienti di controllo (HR 0,705; IC al 95% 0,499-0,996; P = 0,024).
«È importante notare che le curve di Kaplan-Meier si dividono dopo circa 5 mesi dopodiché persiste la differenza fra i due bracci» ha spiegato il primo autore dello studio, Ignace Vergote, direttore del Leuven Cancer Institute e del dipartimento di Ostetricia, Ginecologia e Ginecologia Oncologica all’Università Cattolica di Leuven (in Belgio).
Lo studio ENGOT-EN5/GOG -3055/SIENDO
Lo studio ENGOT-EN5/GOG -3055/SIENDO (NCT03555422) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, nel quale sono state arruolate donne affette da carcinoma endometriale avanzato o ricorrente, in risposta parziale o completa dopo una chemioterapia con un taxano e carboplatino somministrata per almeno 12 settimane. Le pazienti potevano avere effettuato in precedenza un intervento chirurgico, la radioterapia o la terapia ormonale.
Le partecipanti sono state assegnate in rapporto 2:1 al trattamento con selinexor 80 mg oppure un placebo una volta alla settimana fino alla progressione della malattia; tuttavia, le pazienti del braccio selinexor che avevano un indice di massa corporea inferiore a 20 sono state trattate con una dose ridotta di farmaco, 60 mg.
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata dagli sperimentatori, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la PFS valutata da un comitato di revisori indipendenti in cieco, gli outcome riferiti dalla paziente (PRO), il tempo alla prima terapia successiva, il tempo al secondo trattamento successivo, il tempo alla seconda progressione (PFS2), la sopravvivenza specifica per la malattia e il tasso di controllo della malattia (DCR).
Le caratteristiche delle pazienti
Delle 174 pazienti del braccio assegnato a selinexor, 171 hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio e 111 hanno interrotto il trattamento. In 75 pazienti si è osservata una progressione della malattia e 15 si sono ritirate dallo studio. Invece, delle 89 pazienti del braccio di controllo, 88 hanno ricevuto almeno una dose di selinexor, 52 hanno interrotto il trattamento, 50 hanno manifestato una progressione della malattia e nessuna si è ritirata dallo studio.
Il follow-up mediano è stato di 10,2 mesi.
Nel braccio selinexor, l’età mediana era di 65,5 anni, la maggior parte delle pazienti aveva un’età inferiore a 70 anni (il 66,7%), aveva un performance status ECOG pari a 0 (56,9%), era già stata trattata con un precedente regime antitumorale (98,9%) e presentava un’istologia endometrioide (55,2%). Dopo la chemioterapia più recente, il 40,2% delle pazienti aveva ottenuto una risposta completa e il 59,8% una risposta parziale.
Nel braccio di controllo, l’età mediana era di 64,0 anni. Di nuovo, la maggior parte delle pazienti aveva meno di 70 anni di età (il 68,5%), aveva un performance status ECOG pari a 0 (il 60,7%), era già stata trattata con un precedente regime antitumorale (95,5%) e presentava un’istologia endometrioide (53,9%). Dopo la chemioterapia più recente, il 44,9% delle pazienti aveva ottenuto una risposta completa e il 55,1% una risposta parziale.
Più della metà delle pazienti, in particolare il 55,2% nel gruppo selinexor contro il 51,7% nel gruppo placebo, aveva una recidiva di malattia,
Beneficio di selinexor anche nel carcinoma endometrioide con P53 wild-type
Il tasso di PFS a 3 mesi è risultato del 72,4% nel braccio trattato con selinexor e 66,4% nel braccio di controllo, mentre il tasso di PFS a 6 mesi è risultato rispettivamente del 48,2% contro 40,9%, quello a 9 mesi rispettivamente del 41,7% contro 34,1% e quello a 12 mesi rispettivamente del 35,3% contro 25,8%.
Quando hanno analizzato la PFS a seconda del sottotipo istologico, i ricercatori visto che selinexor ha migliorato significativamente la PFS rispetto al placebo nelle pazienti con carcinoma endometrioide (9,2 mesi contro 3,8 mesi; HR 0,573; IC al 95% 0,348-0,944; P = 0,014). Un miglioramento significativo si è osservato con selinexor rispetto al placebo anche nelle pazienti con carcinoma endometrioide con P53 wild-type (13,7 mesi contro 3,7 mesi; HR 0,375; IC al 95% 0,210-0,670; P = 0,0003).
Profilo di sicurezza gestibile e tollerabile
Sul piano del profilo di sicurezza e tollerabilità, nel gruppo selinexor gli effetti avversi emergenti dal trattamento di qualsiasi grado osservati in oltre il 20% delle pazienti sono stati nausea (84%), vomito (52%), costipazione (37%), trombocitopenia (37%), diminuzione dell’appetito (35%), affaticamento (35%), diarrea (34%), astenia (31%), anemia (28%) e neutropenia (25%), mentre gli effetti avversi emergenti dal trattamento di grado 3 manifestatisi in oltre il 2% delle pazienti sono stati nausea (10%), vomito (2%), trombocitopenia (6%), affaticamento (6%), diarrea (2%), astenia (6%), anemia (5 %), neutropenia (9%) e dolore addominale (2%). È stato osservato, inoltre, un caso di citopenia di grado 4.
Nel gruppo placebo, gli effetti avversi emergenti dal trattamento di qualsiasi grado osservati in oltre il 20% delle pazienti sono stati nausea (34%), costipazione (38%), diarrea (23%) e astenia (21%), mentre l’unico evento avverso emergente dal trattamento di grado 3 osservato in oltre il 2% delle pazienti è stato la costipazione (2%).
Inoltre, nel 49,7% delle pazienti del braccio selinexor e nel 3,4% delle pazienti del gruppo placebo si sono manifestati eventi avversi che hanno richiesto riduzioni del dosaggio, nel 51,5% e 18,2%, rispettivamente, si sono rese necessarie sospensioni delle somministrazioni, mentre rispettivamente il 10,5% e l’1,1% delle pazienti hanno dovuto interrompere definitivamente il trattamento. Invece, non si sono osservati decessi correlati al trattamento.
Bibliografia
I. Vergote, et al. VP2-2022: Prospective double-blind, randomized phase III ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO study of oral selinexor/placebo as maintenance therapy after first-line chemotherapy for advanced or recurrent endometrial cancer. Ann Oncol. 2022; 33(4):448-50, Link