Artrite reumatoide: baricitinib riduce la progressione del danno articolare strutturale anche nei pazienti che continuano a mostrare attività di malattia moderata-severa
Il trattamento con baricitinib, in presenza/assenza di MTX come trattamento di background, riduce la progressione del danno articolare strutturale anche nei pazienti con artrite reumatoide (AR) che continuano a mostrare attività di malattia moderata-severa. Queste le conclusioni principali di uno studio pubblicato su ARD che suggeriscono la capacità di questo Jak inibitore di migliorare l’effetto modificante la malattia disaccoppiando il legame solitamente osservato tra l’attività di malattia e la progressione del danno articolare nei pazienti naive ai DMARDcs e in quelli con risposta insoddisfacente a MTX.
Razionale e disegno dello studio
Nei pazienti con AR, i farmaci anti-TNF, gli inibitori di IL-6 e il rituximab si sono dimostrati in grado di disaccoppiare il legame esistente tra l’attività di malattia e la progressione radiografica di malattia in modo da proteggere questi pazienti dalla progressione del danno strutturale anche in caso di mancato raggiungimento dello stato di remissione o di ridotta attività di malattia.
“La ragione per la rottura di questo legame stretto tra l’attività di malattia e il danno articolare – argomentano i ricercatori nell’introduzione allo studio – va ricercata nella presenza di un effetto soglia: l’attivazione degli osteoclasti, che induce i processi di erosione ossea, necessita di concentrazioni più elevate di TNF rispetto a quanto richiesto per l’induzione della risposta infiammatoria. Pertanto, quando questa citochina viene bloccata ad un livello che ancora rende possibile la persistenza della sinovite, questa riduzione potrebbe essere ancora sufficiente ad impedire l’attivazione continua degli osteoclasti, mediatori principali dei processi di distruzione articolare”.
“Questa interferenza con la progressione strutturale di AR nonostante un’elevata attività di malattia non è limitata ai soli farmaci anti-TNF – continuano – ma è stata documentata anche per gli inibitori di IL-6 e per il rituximab, solitamente in combinazione con MTX. Ciò suggerisce che i farmaci biologici riducono il carico infiammatorio delle citochine come il TNF e l’iL-6 a livelli di gran lunga superiori rispetto a quelli osservati con i DMARDcs da soli, sottoponendo a down-regolazione l’attività di amplicazione di queste molecole messaggere sull’osteoclastogenesi”.
Gli inibitori di Jak chinasi sono dei DMARDts che hanno mostrato un’efficacia simile ai DMARDb nell’AR: “Le Jak chinasi – spiegano i ricercatori – sono necessarie per la trasduzione del segnale di vari recettori delle citochine, compresi quelli per IL-6 e gli interferoni, ma non quelli per il TNF o la maggior parte dei recettori delle cellule B”.
“Baricitinib – proseguono – è un Jak inibitore selettivo per Jak1 e Jak2, approvato per il trattamento dell’AR, che si è dimostrato da tempo efficace in diverse sottopopolazioni di pazienti affette dalla malattia, compresa l’inibizione del danno strutturale”.
La limitata disponibilità di dati sulla riduzione del danno strutturale al di là della riduzione dell’attività di malattia ha sollecitato la messa a punto di questo nuovo studio, all’interno del quale si è fatto impiego di un’analisi di regressione lineare per mettere a confronto la progressione del danno articolare tra gruppi di trattamento provenienti dai trial registrativi RA-BEAM e RA-BEGIN.
Nello studio RA-BEAM, i pazienti con AR conclamata e risposta insoddisfacente a MTX erano stati randomizzati a trattamento con placebo, baricitinib 4 mg o adalimumab 40 mg in presenza di MTX come trattamento di background. Nello studio RA-BEGIN, pazienti naive ai DMARDcs erano stati randomizzati a trattamento con MTX, baricitinib 4 mg da solo o in associazione a MTX.
I ricercatori hanno valutato l’attività di malattia mediante l’indice CDAI, stratificando i pazienti in pazienti ad attività di malattia ridotta e pazienti ad attività di malattia di grado moderato-severo.
Per questa analisi post-hoc, i ricercatori hanno preso in considerazione solo i partecipanti ai due trial che avevano soddisfatto il raggiungimento degli endpoint rilevanti, escludendo quelli che avevano cambiato trattamento o si erano stati persi nel corso del follow-up.
Risultati principali
Il 42% dei pazienti del trial RA-BEAM, randomizzati a trattamento con baricitinib, ha raggiunto la remissione o la ridotta attività di malattia, rispetto al 19,2% e al 37,4% dei pazienti trattati con placebo e adalimumab, rispettivamente.
Nello studio RA-BEGIN, il 57,6% dei pazienti in trattamento monoterapico con baricitinib e il 62,7% di quelli in trattamento con il Jak inibitore in combinazione con MTX ha raggiunto la remissione o la ridotta attività di malattia, rispetto al 39,6% di quelli trattati solo con MTX.
Dall’analisi di regressione è emerso che il danno articolare era controllato nei gruppi di pazienti trattati con baricitinib rispetto ai gruppi di controllo lungo tutto lo spettro dei livelli di attività di malattia considerati. I pazienti con attività di malattia da moderata a severa, trattati con baricitinib in presenza/assenza di MTX come trattamento di background, sono quelli che hanno registrato una minore progressione strutturale di malattia rispetto ai gruppi di controllo.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici dello studio, come il fatto che sono stati impiegati timepoint diversi per l’analisi dei pazienti naive ai DMARDcs e dei pazienti con risposta insoddisfacente a MTX.
Ciò detto, in conclusione, i ricercatori hanno sottolineato che:
– Il disaccoppiamento, ottenuto con baricitinib, dell’attività di malattia dalla progressione del danno strutturale, fornisce ulteriori evidenze prima non disponibili per la classe di farmaci (Jak inibitori) alla quale appartiene
– Il mantenimento della progressione strutturale indipendentemente dall’attività di malattia potrebbe rendere possibile la prevenzione della disabilità, nel medio-lungo termine, anche nei pazienti che non sono in grado di raggiungere lo stato di remissione o di ridotta attività di malattia o che necessitano di maggior tempo per raggiungere questo obiettivo
– Quanto osservato potrebbe rivoluzionare, nel futuro, le decisioni di trattamento per quei gruppi di pazienti che non sono andati incontro ad un miglioramento clinico sufficiente del proprio stato di salute
Bibliografia
Lopez-Romero P et al. Baricitinib further enhances disease-modifying effects by uncoupling the link between disease activity and joint structural progression in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2022;doi:10.1136/annrheumdis-2021-221323.
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