Melanoma non operabile: nivolumab e relatlimab hanno mostrato una sopravvivenza globale (OS) e tassi di risposta superiori
I pazienti con melanoma inoperabile o metastatico, trattati in prima linea con due inibitori dei checkpoint immunitari, l’anti-PD-1 nivolumab e l’anti-LAG-3 relatlimab, hanno mostrato una sopravvivenza globale (OS) e tassi di risposta superiori e hanno ottenuto un beneficio di sopravvivenza libera da malattia (PFS) duraturo nel tempo rispetto al trattamento con il solo nivolumab, nello studio di fase 2/3 RELATIVITY-047. I risultati aggiornati del trial sono stati presentati di recente in occasione delle Virtual Plenary Series dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
In particolare, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 43,1% con la combinazione contro 32,6% con il solo nivolumab, e l’OS mediana non è stata raggiunta (NR) nel braccio trattato con la doppietta, mentre è risultata di 34,10 mesi nel braccio trattato con la monoterapia (HR 0,80; IC al 95% 0,64-1,01; P = 0,0593).
Inoltre, «La PFS è risultata più favorevole con la combinazione nivolumab/relatlimab per tutti i fattori di stratificazione», ha dichiarato Georgina Long, co-direttrice del Melanoma Institute Australia e presidente del Melanoma Medical Oncology and Translational Research dell’Università di Sydney, durante la presentazione dei dati.
Relatlimab è un anticorpo umano IgG4 anti-LAG-3, che ha la capacità di riattivare la funzione effettrice delle cellule T esaurite. «Con la combinazione di nivolumab e relatlimab, il fenotipo ‘esaurito’ viene annullato e la attivazione della cellula tumorale porta in ultima analisi alla sua morte» ha spiegato la Long.
I risultati del trial RELATIVITY-047, pubblicati di recente sul New England Journal of Medicine, hanno infatti dimostrato che in pazienti con melanoma metastatico mai trattati in precedenza, la combinazione di relatlimab e nivolumab ha ridotto del 25% il rischio di progressione della malattia o decesso, rispetto al solo nivolumab (HR 0,75; IC al 95% 0,62-0,92; P = 0,006).
Lo studio RELATIVITY-047
Lo studio RELATIVITY-047 (NCT03470922) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, che ha arruolato 714 pazienti con melanoma non operabile o metastatico mai trattati prima, aventi un performance status ECOG pari a 0 o 1.
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto secondo un rapporto 1:1 al trattamento con nivolumab 480 mg più relatlimab 160 mg ogni 4 settimane o il solo nivolumab ogni 4 settimane e stratificati in base all’espressione di LAG-3 e di PD-L1, allo stato mutazionale di BRAF e allo stadio secondo l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) versione 8 M.
L’end point primario era la PFS valutata centralmente da un comitato di revisori indipendenti in cieco (BICR), mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano l’OS e l’ORR, valutati mediante BICR.
Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate nei due bracci. In particolare, il 38,9% dei pazienti aveva una malattia M1C, il 25,8% M1A, il 24,2% M1B e il 2,4% M1D. Inoltre, il 66,9% dei pazienti aveva un ECOG performance status di 0. La Long ha anche sottolineato come il 36,1% dei partecipanti presentasse concentrazioni elevate di lattato deidrogenasi nel siero. L’espressione del gene LAG-3 era ≥1% nel 75,2% dei pazienti, mentre quella di PD-L1 era <1% nel 59,0%.
Beneficio di OS indipendente dall’espressione di LAG-3 e PD-L1
I tassi di OS a un anno sono risultati pari al 77,0% nel braccio trattato con la doppietta contro il 71,6% nel braccio trattato con la monoterapia, quelli a 2 anni sono risultati rispettivamente del 63,7% contro 58,3% e quelli a 3 anni rispettivamente del 55,8% e 48,8%.
Inoltre, il beneficio di OS è stato osservato indipendentemente dall’espressione di LAG-3 e PD-L1, dallo stato mutazionale di BRAF e dallo stadio secondo l’AJCC.
Le percentuali di pazienti che hanno dovuto sottoporsi a una successiva terapia sistemica e i tipi di terapia sistemica effettuati sono stati generalmente simili tra i gruppi di trattamento. Infatti, i pazienti che hanno dovuto effettuare una terapia successiva sono stati il 40,8% nel braccio trattato con la combinazione e il 42,6% nel braccio trattato con la monoterapia.
I pazienti del braccio assegnato alla doppietta hanno ricevuto nel 12,4% dei casi inibitori di BRAF e/o di MEK, mentre il 32,7% è stato trattato con inibitori di PD-(L)1 e/o di CTLA-4 (11,8%), nivolumab/ipilimumab (4,2%) o nivolumab in monoterapia (4,2%) e il 14,6% dei pazienti è stato in seguito sottoposto a radioterapia e il 7,0% a chirurgia.
Nel gruppo di controllo, il 14,8% dei pazienti è stato trattato come terapia successiva a quella dello studio con inibitori di BRAF e/o MEK e il 34,5% con inibitori di PD-(L)1 e/o CTLA-4 (15,9%), nivolumab/ipilimumab (6,7%) e nivolumab da solo (5,6%), mentre rispettivamente il 12,3% e l’8,1% dei pazienti sono stati sottoposti a radioterapia e chirurgia.
Risposte complete più frequenti con nivolumab più relatlimab
Nel braccio trattato con nivolumab più relatlimab le risposte al trattamento sono state per il 16,3% risposte complete e per il 26,8% risposte parziali, il 17,2% dei pazienti ha ottenuto una stabilizzazione della malattia e il 29,6% è andato incontro a progressione di malattia. Nel braccio di confronto, le percentuali corrispondenti sono state del 14,2%, 18,4%, 16,4% e 41,5%. Inoltre, i pazienti trattati con i due immunoterapici hanno raggiunto un tasso di controllo della malattia (DCR) superiore rispetto ai controlli: 62,8% contro il 50,7%.
La mediana della durata della risposta (DOR) non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci.
I dati aggiornati di PFS, dopo un follow-up mediano di 19,3 mesi, hanno mostrato una mediana più che raddoppiata nel braccio sperimentale rispetto al braccio di confronto: 10,22 mesi contro 4,63 mesi (HR 0,78; IC al 95% 0,64-0,94), mentre i tassi di PFS a un anno sono risultati rispettivamente del 48,0% contro 36,9% e quelli a 2 anni del rispettivamente 38,5% contro 29,0%.
La sicurezza
Eventi avversi di grado 3/4 si sono verificati nel 43,4% dei pazienti del braccio sperimentale e nel 35,1% di quelli del gruppo di controllo. Inoltre, eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado e di grado 3/4 si sono manifestati rispettivamente nell’83,7% e nel 21,1% dei pazienti trattati con la combinazione, rispetto al 72,4% e all’11,1% dei controlli.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado e di grado 3/4 che hanno richiesto l’interruzione del trattamento hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 15,2% e 9,0% nel braccio trattato con la combinazione e, rispettivamente, del 7,2% e 3,6% nel braccio trattato con il solo nivolumab.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado più comuni manifestatisi nel 10% o più dei pazienti trattati con la doppietta sono stati prurito (24,5%), affaticamento (23,4%) e rash (16,6%), mentre quelli correlati al trattamento di grado 3/4 più comuni sono stati affaticamento (1,4%), diarrea (1,1%), artralgia (0,8%) e rash (0,8%). Nel braccio di confronto, gli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado più comuni sono stati prurito (16,4%), eruzione cutanea (13,4%) e affaticamento (13,1%), mentre quelli più comuni di grado 3/4 sono stati prurito (0,6%), eruzione cutanea (0,6%) e diarrea (0,6%).
Infine, gli eventi avversi immunomediati di grado 3/4 da segnalare sono stati epatite (4,2%), insufficienza delle surrenali (1,7%) e diarrea/colite (1,4%) nel braccio assegnato alla combinazione, mentre nel braccio trattato con la monoterapia sono stati epatite (1,7%), eruzione cutanea (1,4%) e diarrea/colite (1,4%).
Bibliografia
G.V. Long, et al. Relatlimab and nivolumab vs nivolumab in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: overall survival and response rates from RELATIVITY-047 (CA224-047). Journal of Clinical Oncology 40, no. 36_suppl (March 20, 2022) 360385-360385; doi: 10.1200/JCO.2022.40.36_suppl.360385. Link