Carcinoma uroteliale avanzato: l’aggiunta dell’anti-PD-1 pembrolizumab alla chemioterapia a base di nab-paclitaxel ha mostrato risultati incoraggianti
In pazienti con carcinoma uroteliale avanzato refrattari alla chemioterapia a base di platino o non idonei al trattamento con cisplatino, l’aggiunta dell’anti-PD-1 pembrolizumab alla chemioterapia a base di nab-paclitaxel ha mostrato risultati incoraggianti in termini di tasso di risposta complessiva (ORR) e un profilo di sicurezza gestibile nello studio di fase 2 ABLE (NCT03240016). I risultati del trial sono stati presentati recentemente al Genitourinary Cancers Symposium.
Nello studio, che ha coinvolto 36 pazienti trattati con la combinazione pembrolizumab più nab-paclitaxel, con un follow-up mediano di 85,7 settimane (range: 26,3-194,0) il miglior ORR non confermato è risultato del 55,6% (IC al 95% 42%-74%) secondo i criteri RECIST v1.1.
Nello specifico, una risposta completa è stata raggiunta in sei pazienti, una risposta parziale in 14 e in 11 pazienti si è ottenuta una stabilizzazione della malattia, mentre in quattro pazienti il tumore è progredita. Inoltre, il migliore ORR confermato è risultato del 52,8%.
Necessario migliorare ulteriormente gli outcome
Trial precedenti hanno dimostrato l’efficacia della monoterapia con gli inibitori del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 nei pazienti con carcinoma uroteliale avanzato che sono refrattari alla chemioterapia a base di platino o non idonei per il trattamento con cisplatino.
In particolare, in queste popolazioni di pazienti trattati con pembrolizumab gli studi di fase 3 KEYNOTE-361 (NCT02335424) e KEYNOTE-045 (NCT02256436) hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 2 mesi e una sopravvivenza globale (OS) mediana compresa tra 10 e 11 mesi.
Anche nab-paclitaxel si è dimostrato efficace in pazienti con malattia avanzata refrattaria al platino.
Tuttavia, nonostante questi passi avanti, nei pazienti con carcinoma uroteliale avanzato refrattari al platino o non candidabili alla terapia con cisplatino c’è bisogno di migliorare ulteriormente i risultati. Per rispondere a questa esigenza, gli sperimentatori hanno valutato la combinazione di nab-paclitaxel e pembrolizumab in questo setting di pazienti nello studio ABLE.
Lo studio ABLE
ABLE è un trial a braccio singolo, in due fasi, che ha arruolato pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, ricorrente, non resecabile che erano refrattari al platino o non candidabili al trattamento con cisplatino secondo i criteri di Galsky.
I pazienti arruolabili nel trial dovevano essere adulti (di almeno 18 anni), presentare un tumore uroteliale misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, avere un performance status ECOG da 0 a 2, una funzione d’organo accettabile e l’eventuale neuropatia non doveva superare il grado 1.
Il protocollo prevedeva due fasi. Nella prima sono stati arruolati 17 pazienti e, solo dopo aver osservato almeno cinque risposte, gli sperimentatori hanno arruolato altri 19 pazienti nella fase successiva.
I partecipanti sono stati trattati con pembrolizumab 200 mg il giorno 1 più nab-paclitaxel 125 mg/m2 i giorni 1 e 8 di ogni ciclo, della durata di 21 giorni, fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di una tossicità intollerabile, al decesso o al ritiro del consenso. Inoltre, la continuazione di nab-paclitaxel dopo sei cicli era facoltativa e poteva essere interrotta su richiesta del paziente o per decisione dello sperimentatore. La dose iniziale di nab-paclitaxel è stata ridotta a 100 mg/m2 dopo l’analisi ad interim pianificata sui primi 17 pazienti a causa dell’insorgenza di eventi avversi di grado 3 o superiore, che includevano affaticamento, neuropatia periferica, anemia e mucosite orale.
L’endpoint primario dello studio era l’ORR secondo i criteri RECIST v1.1, mentre gli endpoint secondari includevano la PFS, l’OS, il tasso di risposta completa, la durata della risposta (DOR), la durata della terapia e la sicurezza.
Le caratteristiche dei pazienti
I pazienti arruolati avevano un’età mediana di 71,5 anni (range inter quartile: 65,5-77,5) e per l’88,9% erano maschi. La popolazione era composta per il 50% da pazienti con malattia refrattaria al platino e per la restante parte da pazienti non idonei al cisplatino. Le ragioni di non idoneità al cisplatino erano una clearance della creatinina inferiore a 60 (44,4%), ipoacusia (16,7%), performance status ECOG pari a 2 (16,7%) e il 22,2% dei pazienti presentava più di un motivo di non idoneità al cisplatino.
La sede primaria del tumore nella maggior parte dei pazienti (il 69,4%) si collocava nella vescica e nel 30,6% nel tratto superiore. Inoltre, l’86,1% dei pazienti presentava una malattia metastatica, il 41,7% mostrava un coinvolgimento intestinale e oltre la metà (il 52,8%) in precedenza era stato sottoposto a un intervento chirurgico. Un quarto dei pazienti aveva un ECOG performance status pari a 0, il 55,6% pari a 1, e il 19,4% pari a 2.
La dose iniziale di nab-paclitaxel è risultata di 125 mg/m2 per il 47,2% dei pazienti e di 100 mg/m2 per il restante 52,8%. Infine, il 41,7% dei pazienti aveva un punteggio di Bajorin pari a 0, il 55,6% pari a 1 e il 2,8% pari a 2.
Sopravvivenza oltre i 18 mesi
L’analisi dei dati ha mostrato inoltre che i pazienti trattati con la combinazione hanno avuto una PFS mediana di 6,8 mesi (IC al 95% 4,4-non raggiunto [NR]), un’OS mediana di 18,2 mesi (IC al 95% 10,6-NR) e una DOR mediana di 19,1 settimane (IC al 95% 16,7- 36,3).
La durata mediana della terapia è risultata di 16,0 settimane (range: 1-NR) per nab-paclitaxel e di 21,0 settimane (range: 0-NR) per pembrolizumab.
Profilo di sicurezza senza sorprese
Gli eventi avversi di qualsiasi grado osservati frequentemente con la doppietta sono stati affaticamento (21), anemia (14), alopecia (12), neuropatia sensoriale periferica (12), disgeusia (10), diarrea (9), prurito (8), e rash maculopapulare (7). Le tossicità di grado 3 o superiori più comuni sono state, invece, affaticamento (6), anemia (4), neuropatia sensoriale periferica (3), mucosite orale (3) e riduzione della conta dei neutrofili (2).
In particolare, in sette pazienti si è resa necessaria l’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi. Inoltre, 10 pazienti hanno manifestato un evento avverso di tipo immunomediato di grado 3 o superiore a causa di pembrolizumab.
Le tossicità gravi sono state eventi tromboembolici (3), infezioni del tratto urinario (2), danno renale acuto, visione offuscata, delirio, progressione della malattia, progressione della malattia con metastasi cerebrali, encefalite, encefalopatia, febbre, singhiozzo, frattura dell’anca, ipercalcemia, polmonite, pielonefrite, sepsi, bradicardia sinusale e attacco ischemico transitorio/ischemia cerebrale (un caso per ciascun evento).
Bibliografia
I Tsung I, et al. A phase 2 trial of nab-paclitaxel in combination with anti-PD1 in advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 6):502. doi:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.502. Link