Linfoma a grandi cellule B: buoni risultati nei pazienti trattati con una singola infusione delle cellule CAR-T anti-CD19 axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in seconda linea
I pazienti con linfoma a grandi cellule B refrattario o recidivato trattati con una singola infusione delle cellule CAR-T anti-CD19 axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in seconda linea nello studio di fase 3 ZUMA-7 hanno ottenuto un miglioramento clinico della qualità di vita (QoL) rispetto a quelli trattati con la chemioterapia standard.
Sono questi i risultati dell’analisi degli outcome riferiti dai pazienti (Patient Reported Outcomes, PRO), che rientravano fra gli endpoint secondari del trial ZUMA-7 e che sono stati presentati durante l’ultimo convegno annuale dello European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
In particolare, l’analisi ha mostrato che si è osservato un beneficio in termini di QoL nei pazienti trattati con axi-cel, misurato con molteplici strumenti validati, il giorno 100 dalla somministrazione della terapia.
«I benefici in termini clinici e di esperienza riferita dai pazienti trattati con axi-cel rispetto a quelli trattati con la chemioterapia standard dovrebbero contribuire a orientare le scelte del trattamento di seconda linea del linfoma a grandi cellule B (recidivato o refrattario)» scrivono gli autori, coordinati da Mahmoud Elsawy, del Queen Elizabeth II Health Sciences Centre e della Dalhousie University di Halifax (in Canada) in un poster presentato durante il meeting.
Prognosi sfavorevole per i pazienti ricaduti/refrattari
Generalmente, per i pazienti con linfoma a cellule B che vanno incontro a una ricaduta precoce o sono refrattari alla terapia di prima linea la prognosi è sfavorevole e il trattamento di seconda linea con lo standard di cura è spesso associato a una scarsa QoL correlata alla salute.
Le CAR-T axi-cel sono attualmente approvate per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario dopo almeno due o più linee di terapia sistemica.
Lo studio ZUMA-7
Lo studio ZUMA-7 (NCT03391466) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, nel quale axi-cel è stato confrontato con la chemioterapia standard in pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario nel setting della seconda linea.
In 77 centri sono stati arruolati complessivamente 359 pazienti che sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento di seconda linea con axi-cel più una terapia di condizionamento o a una terapia standard consistente in una chemioimmunoterapia a base di platino scelta dallo sperimentatore.
Il giorno 50, i pazienti sono stati sottoposti a una valutazione della malattia e quelli del braccio axi-cel hanno continuato le visite di follow-up il giorno 100, il giorno 150 e oltre.
I pazienti del braccio di controllo che hanno ottenuto una risposta completa o parziale hanno continuato con una terapia ad alte dosi e un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche. I non rispondenti sono stati, invece, sottoposti a un ulteriore trattamento al di fuori del protocollo.
I criteri di inclusione comprendevano un’età di almeno 18 anni, una diagnosi di linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario entro 12 mesi dalla terapia di prima linea e il consenso a procedere con una terapia ad alte dosi e un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.
I pazienti sono stati stratificati in base alla risposta alla terapia di prima linea e al punteggio dell’Indice prognostico internazionale aggiustato in base all’età (sAAIPI). Lo sperimentatore poteva inoltre scegliere se utilizzare una terapia ponte a base di soli steroidi senza la chemioterapia in attesa dell’arrivo all’ospedale delle CAR-T dall’impianto di produzione.
Risultati già pubblicati sul New England Journal of Medicine
I risultati primari dell’efficacia, presentati meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH) nel 2021 e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine, hanno mostrato che con un follow-up mediano di 24,9 mesi, la sopravvivenza libera da eventi (EFS) mediana è risultata significativamente più lunga tra i pazienti trattati in seconda linea con axi-cel rispetto ai pazienti trattati con lo standard of care: 8,3 mesi contro 2 mesi (HR 0,40; IC al 95% 0,31-0,51; P < 0,001).
Inoltre, i tassi di EFS a 2 anni sono risultati rispettivamente del 40,5% e del 16,3% nel braccio sperimentale e in quello di confronto.
Il beneficio di EFS, infine, è stato osservato in tutti i principali sottogruppi di pazienti.
Analisi della qualità della vita secondo il paziente
I dati presentati all’ultimo meeting dell’EBMT si riferisocono invece confronto tra i PRO ottenuti con axi-cel rispetto a quelli osservati con la chemioterapia standard.
Gli strumenti di valutazione della qualità della vita utilizzati comprendono diversi questionari, tra cui ilquestionario sulla qualità di vita Core 30 dell’EORTC (QOLC-C30), che è un questionario di 30 domande specifico per il paziente oncologico, in cui sono incluse la valutazione dello stato di salute globale, di quello funzionale e le scale dei sintomi, il questionario EQ-5D-5L, che comprende un questionario generale a cinque item di valutazione della QoL insieme con una valutazione globale, e il questionario WPAI-GH, che misura la compromissione produttività e la delle attività lavorativa ().
I questionari sono stati somministrati prima di iniziare il trattamento, i giorni 50, 100, 150, al mese 9 e ogni 3 mesi dalla randomizzazione fino a 24 mesi o all’insorgere di un evento quale, progressione della malattia, morte per qualsiasi causa, o nuova terapia per il linfoma, qualunque si fosse verificato prima.
Sono stati inclusi nell’analisi i pazienti che avevano un PRO al basale e almeno una valutazione completata nei giorni 50, 100 o 150. Sono stati ritenuti cambiamenti significativi dal punto di vista clinico variazioni di 10 punti dell’EORTC QLQ-C30, di 7 punti della scala VAS (Visual Analogue Scale) dell’EQ-5D-5L e di 0,06 punti nell’EQ-5D-5L. Inoltre, sono state condotte ulteriori analisi esplorative.
Le caratteristiche dei base dei pazienti
Per quanto concerne le caratteristiche di base della popolazione in cui si è valutata la QoL (296 pazienti) il 30% dei pazienti aveva un’età di almeno 65 anni e il 42% aveva un punteggio sAAIPI di 2 o 3.
Il 70% dei pazienti aveva una malattia con refrattarietà primaria; inoltre i pazienti avevano un linfoma a cellule B di alto grado (linfoma double-hit o triple-hit, 19%), oppure non presentavano uno stato double-/triple-hit (60%) o non erano stati testati (21%).
Punteggi a favore di axi-cel
Nei pazienti trattati con axi-cel rispetto a quelli trattati con chemioterapia standard, la differenza nella variazione media dei punteggi tra il basale e il giorno 100 è risultata statisticamente e clinicamente significativa a favore di axi-cel. La significatività si estendeva a tutti gli obiettivi prespecificati dei PRO, compreso l’EORTC QLQ-C30 Physical Functioning (P < 0,0001), l’EORTC QLQ-C30 Global Health Status/QOL (P < 0,0001), e l’EQ-5D-5L VAS (P < 00001). Inoltre, al giorno 150, i valori di P sono risultati pari a 0,0124 e 0,0004 per l’EORTC QLQ-C30 Global Health Status/QOL e l’EQ-5D-5L VAS, rispettivamente.
Inoltre, i punteggi medi stimati per il braccio axi-cel sono tornati ai punteggi misurati al basale o li hanno superati entro il giorno 150, mentre nel braccio trattato con la chemioterapia standard solo dopo 9 mesi o più.
Analisi esplorative
Per quanto riguarda le analisi esplorative, axi-cel ha anche mostrato differenze statisticamente significative nelle variazioni rispetto al basale delle valutazioni di nausea e vomito, diarrea, insonnia, e perdita di appetito al giorno 100, funzionamento del ruolo al giorno 100 e al giorno 150 e funzionamento sociale, fatica e dispnea al giorno 100, al giorno 150 e al mese 9.
Infine, in termini di compromissione dell’attività e della produttività lavorativa, nei pazienti trattati con axi-cel l’assenteismo medio e la compromissione dell’attività media al giorno 100 sono risultate statisticamente inferiori rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia standard (P < 0,05).
Ciononostante, gli sperimentatori hanno rilevato che i confronti dei punteggi nei momenti di valutazione successivi successivi devo essere interpretati con cautela perché «il logoramento dovuto alla progressione della malattia e alla necessità di ricorrere a una nuova terapia per il linfoma o i decessi sono stati notevolmente più alti nel braccio trattato con la chemioterapia standard e ciò potrebbe aver portato a selezionare i pazienti con outcome migliori» nel braccio sperimentale.
Infine, gli autori concludono che «i dati suggeriscono anche un recupero della QoL, con un ritorno ai ai livelli precedenti al trattamento, più rapido con axi-cel rispetto alla chemioterapia standard».
Bibliografia
M. Elsawy, et al. Patient reported outcomes in ZUMA 7, a phase 3, randomized, open label study evaluating the efficacy of axicabtagene ciloleucel (axi cel) versus standard of care therapy in relapsed /refractory large B cell lymphoma. 2022 EBMT Annual Meeting; March 19-23, 2022; virtual. Abstract P104.