Uso di agenti antipiastrinici nei pazienti critici con COVID-19: i risultati dello studio REMAP-CAP pubblicati su “JAMA”
È improbabile che l’aggiunta di un agente antipiastrinico all’anticoagulazione aumenti il numero di giorni liberi da supporto d’organo nei pazienti critici con COVID-19, anche se è possibile che la sopravvivenza nei primi 90 giorni possa essere migliorata, secondo i risultati dello studio REMAP-CAP pubblicati su “JAMA”.
I principali risultati dello studio REMAP-CAP
Il numero mediano di giorni in vita e privi di supporto respiratorio o cardiovascolare basato su terapia intensiva entro i primi 21 giorni – l’esito primario – è stato di 7, sia nei pazienti che hanno ricevuto aspirina o un inibitore P2Y12 sia in quelli che hanno ricevuto solo anticoagulazione (OR aggiustato 1,02; intervallo di credibilità al 95% 0,86-1,23). C’era una probabilità del 95,7% di futilità, ha riferito Charlotte Bradbury, dell’Università di Bristol (Inghilterra) all’International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine a Bruxelles (Belgio).
Alcuni esiti secondari hanno suggerito che gli antipiastrinici potrebbero essere benefici, tuttavia. C’era una probabilità del 97,0% che l’aggiunta di aspirina o di un inibitore P2Y12 migliorasse la sopravvivenza alla dimissione e una probabilità del 99,7% che avrebbe aumentato le possibilità di sopravvivenza a 90 giorni.
Nel complesso, i tassi di sanguinamento maggiori sono stati inferiori al previsto, ma sono aumentati nel gruppo antipiastrinico (2,1% vs 0,4%; OR aggiustato 2,97; intervallo di credibilità al 95% 1,23-8,28).
I risultati si aggiungono al crescente corpo di prove sulla terapia antitrombotica volta a combattere l’aumentato rischio di trombosi osservato con il COVID-19 sin dai primi giorni della pandemia. Ma l’interpretazione di ciò che i risultati significano per la pratica clinica potrebbe non essere semplice, poiché studi precedenti non hanno supportato la sicurezza e l’efficacia dell’aggiunta della terapia antipiastrinica nei pazienti ospedalizzati con COVID-19.
«In sostanza, penso che i risultati siano molto interessanti e promettenti, in particolare perché la terapia antipiastrinica è ampiamente disponibile ed economica» ha detto Bradbury. «E il COVID è un problema mondiale, con molti Paesi che non possono permettersi nuove costose terapie di immunomodulazione, per esempio».
Gli antipiastrinici dovrebbero essere usati con attenzione in questo ambiente, ha consigliato. «Se le persone vogliono prendere in considerazione l’uso della terapia antipiastrinica in pazienti critici, consiglierei loro di evitare l’anticoagulazione concomitante a dose terapeutica a meno che non vi sia un’altra indicazione clinica per la terapia di combinazione.
Suggerirei anche di esaminare attentamente i criteri di esclusione di questo studio e di aggiungere protezione gastrica» ha detto Bradbury. «Sarà molto interessante come i clinici interpreteranno queste prove e se la pratica standard cambierà di conseguenza, o se i medici vorranno aspettare ulteriori prove».
Approccio antitrombotico da perfezionare
Dopo che è diventato evidente che COVID-19 era associato a maggiori rischi di trombosi in vasi grandi e piccoli, con conseguente disfunzione d’organo e contributo alla morte, sono stati avviati studi per esplorare varie strategie antitrombotiche.
Uno sforzo internazionale multipiattaforma che incorpora REMAP-CAP e altri due studi, ACTIV-4a e ATTACC, ha dimostrato che l’uso di eparina a dose terapeutica piuttosto che a dosi profilattiche più basse migliora i risultati nei pazienti COVID-19 con malattia non critica, ma non in quelli che hanno progredito fino a aver bisogno di cure a livello di terapia intensiva. Studi più piccoli, come HEP-COVID, hanno fornito risultati generalmente coerenti.
Eppure c’è ancora una domanda sul fatto che una terapia intensificata, forse attraverso l’aggiunta di antipiastrinici, possa migliorare ulteriormente i risultati.
Per esplorare questo problema in particolare nei pazienti critici, i ricercatori REMAP-CAP hanno arruolato pazienti adulti (età media 57 anni; 33,6% donne), in 105 siti in otto paesi; tutti stavano ricevendo tromboprofilassi anticoagulante, per lo più con eparina a basso peso molecolare. I partecipanti sono stati randomizzati a tre gruppi in aperto:
- Aspirina da 75 a 100 mg (n = 565)
- Inibitore P2Y12 (n = 455)
- Nessuna terapia antipiastrinica (n = 529)
La terapia antipiastrinica è stata somministrata in ospedale per un massimo di 14 giorni. Più del 90% dei pazienti nel braccio inibitore P2Y12 ha ricevuto clopidogrel, con un certo uso di ticagrelor e prasugrel.
I gruppi aspirina e P2Y12 hanno soddisfatto criteri predefiniti per l’equivalenza e sono stati raggruppati per tutte le ulteriori analisi, il che ha dimostrato un’alta probabilità che la terapia antipiastrinica non aumentasse i giorni senza supporto d’organo. Tuttavia, i risultati hanno anche suggerito un’alta probabilità che gli antipiastrinici avrebbero aumentato la sopravvivenza in ospedale e fino a 90 giorni di follow-up, al costo di sanguinamenti più gravi.
Una scoperta interessante, ha detto Bradbury, è che l’impatto della terapia antipiastrinica sulla sopravvivenza intra-ospedaliera differiva in base all’intensità dell’anticoagulazione profilattica, con un beneficio osservato tra i pazienti che assumevano qualcosa di meno delle dosi terapeutiche di anticoagulazione e un danno osservato in quelli che assumevano dosi terapeutiche.
Le informazioni differenti rispetto ai precedenti studi
Questi nuovi risultati di REMAP-CAP divergono da quelli di altri studi che hanno studiato gli antipiastrinici in pazienti ospedalizzati con COVID-19. RECOVERY ha dimostrato che quando aggiunta alle cure abituali, l’aspirina non riduceva la mortalità a 28 giorni e aumentava il sanguinamento maggiore. E ACTIV-4a ha dimostrato che l’aggiunta di inibitori P2Y12 alle cure abituali, che ha comportato anticoagulazione a dose piena nella maggior parte dei pazienti, non ha migliorato i giorni di vita senza supporto d’organo o altri esiti.
Ma Bradbury ha sottolineato alcune differenze chiave tra REMAP-CAP e questi due studi. È importante sottolineare che gli studi precedenti si sono concentrati su pazienti non criticamente malati, mentre REMAP-CAP è stato progettato pensando alla popolazione critica. I ricercatori, ha aggiunto, sono stati molto attenti con i criteri di dosaggio e inclusione/esclusione e hanno anche raccomandato la protezione gastrica con un inibitore di pompa protonica o un antagonista del recettore H2.
Inoltre, ACTIV-4a ha combinato inibitori di P2Y12 con anticoagulazione a dose terapeutica, mentre la dose anticoagulante variava in REMAP-CAP. Per quanto riguarda il RECOVERY, ha detto Bradbury, c’erano pochi criteri di esclusione basati sul rischio di sanguinamento e il punto temporale di 28 giorni per valutare la mortalità potrebbe essere stato troppo precoce per vedere un impatto.
Sono le differenze nella gravità della malattia, nella dose anticoagulante e nella selezione del paziente che potrebbero spiegare i risultati discrepanti, ha suggerito Bradbury.
Qualche cautela espressa nell’editoriale
Altri ricercatori sono stati cauti nel modo in cui hanno visto i risultati di REMAP-CAP nel contesto degli altri studi. In un editoriale di accompagnamento, Jean Connors e Paul Ridker, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, affermano che la logica per l’utilizzo della terapia antipiastrinica in aggiunta all’anticoagulazione nel contesto di COVID-19 era convincente, ma che l’idea non è stata confermata in tre studi di pazienti ricoverati – REMAP-CAP, RECOVERY e ACTIV-4a – o nello studio ACTIV-4b, incentrato sui pazienti ambulatoriali.
Insieme, gli studi «dovrebbero fornire ai medici la rara fiducia di fare meno piuttosto che di più, una scoperta che è diventata evidente anche con la terapia anticoagulante» dicono.
«In questo frangente della pandemia globale, tutti i pazienti ospedalizzati con COVID-19 e basso rischio di sanguinamento dovrebbero ricevere almeno un anticoagulante a dose profilattica con un anticoagulante eparinico, tenendo conto dell’eparina a dose terapeutica in alcuni casi, ma non vi è alcuna efficacia dimostrata a sostegno dell’aggiunta di terapie antipiastriniche tradizionali per prevenire complicanze tromboinfiammatorie progressive da COVID-19» scrivono Connors e Ridker.
Notano, tuttavia, che altri agenti antipiastrinici, come crizanlizumab, un inibitore della P-selectina, e glenzocimab, un inibitore della glicoproteina VI piastrinica, sono attualmente in fase di studio nel contesto del COVID-19.
Bradbury ha osservato che il dominio antipiastrinico di REMAP-CAP è in corso ed è stato modificato per utilizzare la mortalità come endpoint primario anche allo scopo di evitare di selezionare pazienti che stanno assumendo anticoagulazione a dose terapeutica.
Lo sforzo ha lezioni importanti per un futuro post-COVID, ha detto. «REMAP-CAP è una piattaforma di prova pragmatica e adattiva che ci consente di imparare e fare allo stesso tempo con l’obiettivo di rispondere a importanti domande di ricerca il più rapidamente possibile. È uno studio internazionale che include esperti di molte specialità cliniche ed è un’incredibile collaborazione di ricerca» ha affermato. «Penso che un risultato benefico della pandemia sia un approccio più collaborativo alla ricerca clinica».
Riferimenti:
Bradbury CA, Lawler PR, Stanworth SJ, et al. Effect of Antiplatelet Therapy on Survival and Organ Support-Free Days in Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Mar 22. doi: 10.1001/jama.2022.2910. [Epub ahead of print] Link
Connors JM, Ridker PM. Thromboinflammation and Antithrombotics in COVID-19: Accumulating Evidence and Current Status. JAMA. 2022 Mar 22. doi: 10.1001/jama.2022.2361. [Epub ahead of print] Link