Tumore ovarico: il trattamento con il farmaco sperimentale relacorilant, in combinazione con nab-paclitaxel, ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale
Il trattamento con il farmaco sperimentale relacorilant (CORT-125134), un modulatore selettivo del recettore dei glucocorticoidi (SGRM), in combinazione con nab-paclitaxel, ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo nab-paclitaxel in uno studio randomizzato di fase 2, al quale ha partecipato anche l’Italia e condotto su pazienti con carcinoma ovarico ricorrente, resistente al platino.
Le donne trattate con relacorilant a intermittenza più nab-paclitaxel hanno mostrato un’OS mediana di 13,9 mesi, contro 12,2 mesi per le donne trattate con il solo nab-paclitaxel; in questo braccio, nel quale le pazienti sono state trattate con relacorilant il giorno prima, il giorno stesso e il giorno dopo il trattamento con nab-paclitaxel, si è calcolata una riduzione del 33% del rischio di decesso rispetto al solo nab-paclitaxel (HR 0,67; IC al 95% 0,43-1,03; P = 0,066).
Con relacorilant «si è introdotta una nuova piattaforma terapeutica oncologica, la modulazione del cortisolo. Questi risultati costituiscono un progresso medico potenzialmente importante. In questo ampio studio randomizzato, donne con carcinoma ovarico ricorrente resistente al platino a cui è stato somministrato relacorilant nel momento in cui hanno ricevuto nab-paclitaxel, hanno mostrato miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da progressione, nella durata della risposta e nella sopravvivenza globale, senza un aumento degli effetti avversi, rispetto alle donne che hanno ricevuto nab-paclitaxel da solo», ha dichiarato Thomas Herzog, vicedirettore dello University of Cincinnati Cancer Center (Ohio) e membro del consiglio di amministrazione della Gynecologic Oncology Group (GOG) Foundation, nel comunicato stampa diffuso dall’azienda che sta sviluppando la molecola.
Studio su 178 donne
Dati preclinici e clinici indicano che l’inibizione del recettore dei glucocorticoidi può aumentare o ripristinare la sensibilità alla chemioterapia. Da qui il razionale dello studio.
La sperimentazione ha coinvolto in totale 178 pazienti assegnate in parti uguali a tre bracci: uno trattato con nab-paclitaxel e relacorilant 150 mg somministrato il giorno prima, il giorno stesso e il giorno dopo il chemioterapico (braccio intermittente), il secondo trattato con nab-paclitaxel più relacorilant 100 mg somministrato giornalmente (braccio continuativo) e il terzo trattato con il solo nab-paclitaxel (braccio di confronto).
I risultati preliminari del trial sono stati presentati durante la scorsa edizione del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) da Domenica Lorusso della Fondazione Policlinico Universitario ‘Agostino Gemelli’ IRCCS di Roma.
Lorusso ha spiegato che si è utilizzata una dose di nab-paclitaxel più bassa quando è stato utilizzato in combinazione con relacorilant che non nel braccio trattato col il solo nab-paclitaxel, perché relacorilant inibisce il metabolismo del taxano.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dagli sperimentatori secondo i criteri RECIST v1.1.
Riduzione di un terzo del rischio di progressione o decesso
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 5,6 mesi nel braccio trattato con relacorilant intermittennte contro 3,8 mesi nel braccio di confronto, con una riduzione del 34% del rischio di progressione o decesso a favore del trattamento con relacorilant (HR 0,66; IC al 95% 0,44-0,98; P = 0,038), mentre la durata della risposta (DOR) mediana è risultata rispettivamente di 5,6 mesi contro 3,7 mesi (HR 0,36; IC 95%, 0,16-0,77; P = 0,006).
Da notare che le donne arruolate nel trial erano molto malate ed erano andate incontro a una progressione del tumore dopo la terapia precedente; inoltre, si erano già sottoposte a una mediana di tre terapie precedenti. In più, il braccio trattato con relacorilant intermittente conteneva un maggior numero di donne con refrattarietà primaria al platino o fortemente pretrattate, in quanto erano già stato sottoposte ad almeno quattro linea di terapia. Queste pazienti non saranno arruolate nello studio di fase 3 che l’azienda sviluppatrice di relacorilant (Corcept) ha intenzione di avviare.
Risultati migliori escludendo le donne fortemente pretrattate
Quando i ricercatori hanno escluso dalle analisi le pazienti con refrattarietà primaria al platino già sottoposte a quattro o più linee di terapia i risultati sono stati, effettivamente, più favorevoli; in questo caso, la PFS mediana è risultata di 5,6 mesi nel braccio trattato con relacorilant a intermittenza contro 3,8 mesi nel braccio di confronto, con una riduzione del rischio di progressione o decesso del 42% per le donne trattate con relacorilant (HR, 0,58; IC 95%, 0,37-0,91; P = 0,016), la DOR mediana è risultata rispettivamente di 5,6 mesi contro 3,6 mesi (HR 0,26; IC al 95% 0,11-0,62; P = 0,001), e l’OS mediana rispettivamente di 13,9 mesi contro 12,2 mesi, con una riduzione del rischio di decesso del 48% a favore del trattamento con relacorilant (HR 0,52; IC al 95% 0,31-0,86; P = 0,010).
Gli autori hanno valutato l’OS dopo che si è verificato un numero prestabilito di decessi. Al momento del cut off dei dati, erano decedute 128 pazienti su 178. Inoltre, si prevede che 14 pazienti nel braccio trattato con relacorilant a intermittenza e altre 9 nel braccio di confronto contribuiranno ai risultati finali di OS.
Da segnalare che una paziente nel braccio trattato con relacorilant intermittente e una nel braccio trattato continuativamente non sono andate incontro a una progressione del tumore e sono in trattamento da oltre 20 mesi.
«Siamo entusiasti di … questi dati di sopravvivenza, che hanno continuato a migliorare con il progredire della sperimentazione. Se il nostro studio di fase 3 replicherà i risultati di PFS, DOR e OS che abbiamo visto nella fase 2, sarà un successo senza precedenti per le pazienti con cancro ovarico. Finora nessuna terapia approvata ha dimostrato di prolungare significativamente la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia standard nelle donne con carcinoma ovarico resistente al platino» ha concluso Bill Guyer, chief development officer di Corcept. Il manager ha anche riferito che l’azienda ha in programma di incontrare la Food and drug administration il prima possibile per definire il miglior percorso da seguire e avviare il suo studio di fase 3 nel secondo trimestre del 2022.
Sul piano della sicurezza, l’aggiunta di relacorilant a nab-paclitaxel non ha determinato un aumento degli effetti avversi e gli effetti avversi di grado ≥3 3sono stati neutropenia, anemia e neuropatia sensoriale periferica.
Farmaco orfano
Relacorilant è un SGRM non steroideo che non si lega ai recettori degli altri ormoni, compreso il recettore del progesterone. Corcept sta studiando la molecola in diverse patologie, fra cui il tumore ovarico, quello delle surrenali e la sindrome di Cushing.
Questo nuovo agente ha ricevuto la designazione di farmaco orfano negli Stati Uniti per il trattamento del tumore del pancreas e sia negli Usa sia nell’Unione europea per quello della sindrome di Cushing.