Secondo lo studio EXPLORER-LTE, nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva mavacamten mantiene benefici stabili a lungo termine
Mavacamten continua a fornire benefici nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica (HCM) oltre le 48 settimane, secondo i risultati provvisori dello studio in corso EXPLORER-HCM long-term extension (LTE). I dati sono stati comunicati alla riunione annuale dell’American College of Cardiology (ACC) 2022.
Il farmaco è un inibitore (modulatore allosterico) della miosina cardiaca di prima classe, sviluppato di recente e attualmente in fase di revisione da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, con una data di decisione fissata per il 28 aprile, e dall’European Agency for Medicines (EMA).
Cosa era emerso dallo studio primario EXPLORER-HCM
Come riportato in precedenza, lo studio primario EXPLORER-HCM, ( )pubblicato nel 2020, ha mostrato che il 37% dei pazienti che hanno ricevuto mavacamten ha raggiunto l’endpoint primario dello studio, definito dai guadagni nel picco VO2 e nel miglioramento o nella stabilizzazione della classe funzionale NYHA, rispetto al 17% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
Un successivo studio sulla qualità della vita, presentato all’ACC dello scorso anno, ha mostrato grandi guadagni nei punteggi del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) entro poche settimane dal trattamento.
Due fattori sono stati esplorati nello studio di follow-up: se questi miglioramenti si rivelassero sostenibili nel tempo, o se un segnale di preoccupanti riduzioni di frazione d’eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50% andasse oltre il 7% dei pazienti interessati nello studio precedente.
Finora tutto procede bene, ha affermato Florian Rader, del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles, che ha presentato i risultati alla sessione scientifica ACC2022. «Questi dati sono molto coerenti con i risultati iniziali dello studio. L’ostruzione nel cuore è stata alleviata, due terzi dei pazienti si sono sentiti meglio e la gravità della malattia è migliorata» ha aggiunto.
I risultati intermedi dello studio di estensione EXPLORER-LTE
Lo studio EXPLORER-LTE – che fa parte del più ampio studio MAVA-LTE – ha incluso 231 dei 244 pazienti originali dello studio EXPLORER-HCM. In tutto, 206 pazienti hanno potuto essere valutati a 48 settimane e 67 pazienti alla settimana 84, con un follow-up mediano di 62 settimane per l’intera coorte.
Entro la settimana 48, i rapidi miglioramenti nei gradienti di riposo e del tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT) di Valsalva osservati nelle prime settimane dello studio originale sono stati mantenuti, scendendo di 35,6 mm Hg e 45,3 mm Hg, misurati da siti individuali.
Alla settimana 84, con un minor numero di pazienti inclusi, tali valori si sono mantenuti relativamente stabili (-32,8 mm Hg e -46,4 mm Hg). Riduzioni del NT-proBNP sierico sono state osservate alla settimana 48 e mantenute fino alla settimana 84. Più di due terzi dei pazienti erano migliorati di almeno una classe funzionale NYHA entro la settimana 48.
Le diminuzioni di LVEF sono state del 7% alla settimana 48 e del 9% alla settimana 84. Complessivamente, 26 pazienti (11%) hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento, di cui 12 (5,2%) a causa per cali di LVEF < 50%, ma la maggior parte ha potuto essere riavviata a una dose più bassa e solo 10 non hanno potuto proseguire la terapia con il farmaco. In tutto, cinque pazienti hanno interrotto definitivamente il farmaco per LVEF bassa, anche se uno di questi alla fine è stato riavviato nello studio.
Conferme relative al profilo di sicurezza
«Il trattamento con mavacamten ha mostrato miglioramenti clinicamente importanti dei gradienti LVOT, della classe NYHA e dei livelli di NT-proBNP a 48 settimane e oltre le 48 settimane nei pazienti con HCM ostruttiva sintomatica» ha detto Rader. Esiti paragonabili a quanto visto nello studio EXPLORER originale. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza e il farmaco è stato ben tollerato, non essendo il numero di pazienti il cui LVEF è sceso sotto al 50% più comune nei pazienti della fase di estensione rispetto a quanto visto in precedenza.
«Questo studio di estensione mostra che anche la titolazione e il monitoraggio della dose come metodo di sicurezza, guidato dall’ecocardiogramma misurato dal sito, piuttosto che dall’ecocardiogramma misurato centralmente – che ovviamente accadrà nella pratica clinica – sono molto sicuri e fattibili» ha concluso.
Dalla discussione, ulteriori chiarimenti utili alla pratica clinica
Dopo la presentazione di Rader, Kyle Klarich, della Mayo Clinic di Rochester, ha posto domande sulla traduzione degli endpoint dello studio nella pratica clinica, osservando che i gradienti LVOT non sono tipicamente utilizzati per guidare la titolazione della dose delle terapie usuali – beta-bloccanti, calcio-antagonisti e disopiramide – al di fuori del contesto di ricerca.
In risposta, Rader ha suggerito che il follow-up dell’eco probabilmente sarebbe stato necessario solo dopo aggiustamenti della dose, non secondo un programma regolare. I pazienti sarebbero eleggibili per un aggiustamento della dose, cioè, se il LVOT fosse aumentato ma la frazione di eiezione fosse normale. Se un paziente eraè asintomatico e “si sente benissimo”, allora «non c’è bisogno di aumentare la dose».
Ha anche osservato che le misure della LVEF effettuate dai siti stessi erano leggermente ma costantemente inferiori a quelle misurate nel laboratorio centrale. Questo di per sé dimostra che è fattibile e sicuro seguire i pazienti nei singoli siti, con quei risultati LVEF leggermente inferiori che offrono «un leggero margine di sicurezza», dato che l’abbassamento della LVEF è un effetto noto del farmaco.
Klarich ha anche chiesto come questo agente possa adattarsi alla disopiramide, che tende a produrre miglioramenti più o meno simili in termini di sintomi e classe funzionale.
Rader ha risposto affermando che la disopiramide rimarrà probabilmente un’opzione nella pratica. «Se i pazienti stanno bene con la disopiramide, allora potrebbe non esserci un motivo per passare a un inibitore della miosina» ha specificato.
«Penso che abbiamo più di dati sul targeting dei meccanismi fisiopatologici con inibitori della miosina» ha aggiunto Rader. «In realtà ci sono cambiamenti strutturali che si verificano con il trattamento con questa nuova classe di farmaci, quali riduzione della regressione della massa ventricolare sinistra, miglioramenti della funzione diastolica, riduzione delle dimensioni atriali e così via, insieme a cali molto significativi dei livelli di BNP. Ritengo che non abbiamo dati così convincenti per la disopiramide al momento». Inoltre, ha proseguito, attualmente «non abbiamo confronti testa a testa».
Maya Guglin, dell’Indiana University School of Medicine, ha definito l’avvento degli inibitori della miosina «quasi un cambiamento rivoluzionario» per la gestione di questa malattia, offrendo potenzialmente ai pazienti la possibilità di scegliere tra la chirurgia a cuore aperto o un farmaco per tutta la vita.
Mentre i dati finora ottenuti indicano benefici in termini di funzione cardiaca e sintomi, rimane la speranza che mavacamten possa anche aiutare a ridurre i rischi di morte cardiaca improvvisa, per esempio, tra i giovani atleti con HCM sottostante. «Questo trasforma l’intero panorama e cambierà le linee guida».
Questi risultati intermedi rappresentano uno dei due rapporti positivi presentati in due giorni successivi per mavacamten. I risultati dello dell’altro studio VALOR-HCM hanno mostrato che, su un periodo di 16 settimane, il farmaco ha ridotto significativamente la necessità di una terapia chirurgica o interventistica di riduzione del setto nei pazienti con HCM ostruttiva che erano candidati per la terapia, nonostante fosse in terapia medica massimamente tollerata.
Fonte:
Rader F, Choudhury L, Saberi S, et al. Updated cumulative results of treatment with mavacamten from the EXPLORER-LTE cohort of the MAVA-LTE study in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Presented at: ACC 2022. April 3, 2022. Washington, DC.