Ridotto rischio di sanguinamento maggiore in chirurgia non cardiaca con l’uso di acido tranexamico secondo lo studio POISE-3
Lo studio POISE-3 – presentato a Washington nel corso dell’American College of Cardiology (ACC) 2022 Scientific Session e pubblicato contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine” – ha dimostrato che la somministrazione di acido tranexamico durante la chirurgia non cardiaca fornisce una evidente riduzione del sanguinamento, con una bassa probabilità di danni in termini di complicanze vascolari.
I risultati principali, in sintesi
Il tasso di sanguinamento d’organo pericolosi per la vita, maggiore o critico a 30 giorni – l’esito primario di efficacia – era del 9,1% nel gruppo acido tranexamico e dell’11,7% nel gruppo placebo: una differenza significativa (HR 0,76; IC 95% 0,67-0,87), ha affermato il ricercatore principale, P.J. Devereaux, del Population Health Research Institute di Hamilton (Canada).
L’esito primario di sicurezza – un composito di complicanze vascolari a 30 giorni – si è verificato nel 14,2% dei pazienti trattati con acido tranexamico e nel 13,9% di quelli che hanno ricevuto placebo (HR 1,023; IC 95% 0,918-1,142).
La non inferiorità dell’acido tranexamico non è stata stabilita perché il margine superiore dell’ intervallo di confidenza non è sceso al di sotto di 1,125. Tuttavia, i ricercatori hanno calcolato una probabilità del 95,6% che l’ hazard ratio scendesse al di sotto di tale soglia. Devereaux ha anche osservato che il numero di eventi vascolari compositi differiva solo di 10 tra i bracci acido tranexamico e placebo (649 contro 639).
«Questo rende davvero molto piccola la probabilità di un sostanziale aumento del rischio» ha asserito, aggiungendo di sospettare che, sulla base dei risultati di POISE-3, l’uso di acido tranexamico diventerà più routinario nella chirurgia non cardiaca. «Ciò che i clinici devono soppesare è un beneficio inequivocabile e una bassa probabilità di un piccolo aumento del rischio di complicanze».
Possibile soluzione alla carenza mondiale di prodotti sanguigni per le trasfusioni
L’approccio potrebbe potenzialmente fornire quantomeno una soluzione parziale alla carenza mondiale di prodotti sanguigni, ha suggerito Devereaux. Ci sono oltre 300 milioni di interventi chirurgici importanti eseguiti in tutto il mondo ogni anno (più del 95% non cardiaci), e questi rappresentano circa il 40% di tutti i prodotti sanguigni trasfusi che vengono utilizzati.
«Se si riesce a trovare un modo per ridurre tale percentuale in modo sicuro, si può determinare un impatto reale sul miglioramento anche solo della disponibilità di sangue per altre operazioni per le quali se ne ha bisogno» ha sottolineato Devereaux.
Obiettivi e metodi dello studio
La ricerca sui modi per migliorare gli esiti vascolari nei pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca ha dimostrato che sia i problemi trombotici che il sanguinamento sono importanti, ha premesso Devereaux.
Lo studio POISE-3 è stato progettato per valutare se l’acido tranexamico, un agente antifibrinolitico che è stato valutato come uno strumento atto a ridurre il sanguinamento nel contesto della chirurgia cardiaca e ortopedica, possa essere utile per ridurre il sanguinamento durante la chirurgia non cardiaca.
Lo studio, condotto in 114 centri in 22 paesi, ha arruolato 9.535 pazienti (età media 70 anni; 56% uomini) che erano sottoposti a chirurgia non cardiaca e sono stati ritenuti a rischio di sanguinamento ed eventi vascolari.
L’obiettivo iniziale di arruolamento era di 10.000 pazienti, ma a causa del rallentamento del reclutamento correlato alla pandemia di COVID-19, la leadership dello studio ha deciso di interrompere lo studio dopo che sono stati inclusi almeno 9.500 pazienti. Circa l’80% dei partecipanti allo studio era sottoposto a un intervento chirurgico maggiore. POISE-3 è stato uno studio fattoriale 2×2, che ha anche randomizzato i pazienti a una strategia di evitamento dell’ipotensione o dell’ipertensione.
L’analisi dei dati, in dettaglio
Nell’analisi attuale, la somministrazione di acido tranexamico, somministrato in bolo IV da 1 g all’inizio e alla fine dell’intervento chirurgico, ha ridotto il rischio di eventi emorragici compositi e una vasta gamma di altri esiti emorragici, tra cui:
- il sanguinamento indipendentemente associato a mortalità dopo chirurgia non cardiaca (8,7% vs 11,3%);
- il sanguinamento maggiore (7,6% vs 10,4%);
- il sanguinamento maggiore ISTH (6,6% vs 8,7%); la trasfusione di almeno un’unità di globuli rossi imballati (9,4% vs 12,0%);
- la trasfusione di almeno due unità (6,2% vs 8,3%);
- la trasfusione da due a quattro unità (4,7% vs 6,5%; P < 0,05 per tutti).
Non ci sono state differenze significative tra i gruppi acido tranexamico e placebo per sanguinamento potenzialmente letale (1,6% vs 1,7%) o sanguinamento critico degli organi (0,3% vs 0,4%).
L’esito primario di sicurezza era un composito di lesione miocardica dopo chirurgia non cardiaca (MINS), ictus non emorragico, trombosi arteriosa periferica e tromboembolia venosa (TEV) prossimale sintomatica.
La non inferiorità dell’acido tranexamico rispetto al placebo non è stata stabilita per questo risultato, ma non sono state osservate differenze significative tra i bracci dello studio per una varietà di esiti vascolari, tra cui MINS, MINS che non soddisfa la definizione di infarto miocardico (IM), IM e un esito clinico netto che incorpora sanguinamento ed eventi vascolari.
I tassi di mortalità per tutte le cause, mortalità vascolare, shock emorragico, amputazione, embolia polmonare sintomatica, trombosi venosa profonda prossimale sintomatica, qualsiasi TEV prossimale, rivascolarizzazione cardiaca, danno renale acuto, nuova terapia sostitutiva renale, riospedalizzazione per motivi vascolari, convulsioni, infezione, sepsi e disabilità erano comparabili nei due gruppi.
La durata mediana della degenza era di 4 giorni e il numero mediano di giorni in vita a casa era di 25 giorni in ciascun braccio. Gli interventi sulla pressione arteriosa utilizzati nell’altra parte dello studio non hanno alterato significativamente né l’efficacia primaria né gli esiti primari di sicurezza.
Nel complesso, ha detto Devereaux, l’acido tranexamico «è apparso molto incoraggiante» nel contesto della chirurgia non cardiaca, con riduzioni consistenti del sanguinamento in tutte le forme di chirurgia. E la totalità dei dati per l’acido tranexamico, da POISE-3 e studi precedenti in altri contesti chirurgici – ha aggiunto – non suggerisce alcuna differenza significativa nella sicurezza.
Inoltre, Devereaux ha previsto «che si assisterà a un impiego sempre più maggiore di acido tranexamico basato su queste evidenze». Un’analisi economica, ha detto inoltre, ha mostrato che la strategia è fondata sul risparmio sui costi, facendo notare che l’acido tranexamico è molto economico.
Quali sono esattamente i pazienti candidati al trattamento
Durante una tavola rotonda dopo la presentazione, sono state sollevate alcune domande sulla generalizzabilità dei risultati, ma Devereaux ha affermato che un uso ampio sarebbe giustificato. Riduzioni del sanguinamento con acido tranexamico sono state osservate sia nelle operazioni ortopediche che non ortopediche e in tutti i tipi di chirurgia all’interno del gruppo non ortopedico.
L’analisi economica mostra anche che l’uso dell’acido tranexamico è conveniente per tutti i gruppi di pazienti, ha aggiunto. Inoltre, ha detto, può essere difficile prevedere quali pazienti sanguineranno durante l’intervento chirurgico perché gli incidenti intraoperatori non possono essere previsti.
«Poiché il farmaco è così economico, e in realtà possiamo applicarlo a una vasta popolazione, sembra che sia candidato a essere somministrato a quasi tutti i pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca maggiore» ha evidenziato Devereaux.
Michael Mack, del Baylor Scott and White Heart Hospital di Plano (Texas), ha osservato che l’acido tranexamico è abitualmente utilizzato in cardiochirurgia e in procedure ortopediche e altri tipi di operazioni in cui ci si può aspettare una fibrinolisi significativa, e ha detto che dovrebbe essere più ampiamente usato nella chirurgia non cardiaca.
«Sarei però un po’ preoccupato o riluttante a raccomandarlo nel 20% delle procedure non importanti, della chirurgia plastica, dell’urologia e di alcune di queste altre procedure che non sono davvero a rischio di sanguinamento maggiore» ha sostenuto Mack.
In risposta, Devereaux ha affermato che il sanguinamento è spesso sottovalutato sia dai cardiologi che dai chirurghi. E usando l’esempio della chirurgia urologica, ha sottolineato che l’acido tranexamico ha ridotto il sanguinamento (che era relativamente comune) in quel gruppo nello studio.
Joseph Cleveland, dell’University of Colorado Medicine di Aurora e presidente dell’American College of Cardiology’s Cardiac Surgery Team Council, ha affermato che l’evoluzione degli approcci nella chirurgia non cardiaca – l’aumento dell’uso della robotica, per esempio – potrebbe influenzare i tassi di sanguinamento e influenzare l’applicabilità dei risultati POISE-3.
«Per ora, penso che si possa tranquillamente affermare che per le operazioni maggiori addominali, intratoraciche e vascolari, risulta che l’uso di acido tranexamico riduca i principali esiti di sanguinamento con un adeguato segnale di sicurezza» ha concluso Cleveland, prevedendo che ci potrebbe essere meno impiego di acido tranexamico per altri tipi di procedure.
Riferimento bibliografico:
Devereaux PJ, Marcucci M, Painter TW, et al. Tranexamic Acid in Patients Undergoing Noncardiac Surgery. N Engl J Med. 2022 Apr 2. doi: 10.1056/NEJMoa2201171. [Epub ahead of print] Link