Malattie cardiovascolari aterosclerotiche: la terapia di silenziamento genico può ridurre significativamente la produzione di lipoproteina (a)
La terapia di silenziamento genico può ridurre significativamente la produzione di lipoproteina (a), un target importante nel campo della prevenzione delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD). Lo confermano i primi dati dello studio APOLLO, presentati a Washington durante l’American College of Cardiology 2022 Scientific Sessions e pubblicati contemporaneamente su “JAMA”.
In particolare, tra gli individui trattati con la dose più alta di un piccolo RNA interferente (siRNA), la singola iniezione sottocutanea ha ridotto i livelli di Lp (a) fino al 98%, ha riferito Steven Nissen, della Cleveland Clinic in Ohio.
«Storicamente, la lipoproteina (a) è stata considerata un’anomalia incurabile e spesso non viene misurata da molti clinici» ha detto Nissen. «Lo sviluppo di terapie mirate all’mRNA ha permesso di abbassare significativamente I livelli di Lp(a); se queste riduzioni possono avere un impatto sull’incidenza di ASCVD o prevenire la progressione della stenosi aortica rimane da determinare, ma si ritiene che l’ottimismo sia giustificato».
Una strategia che vede altri agenti in fase di sperimentazione
SLN360 – come è attualmente noto il siRNA (sviluppato da Silence Therapeutics) – ha come bersaglio LPA, che è il gene che codifica per l’apolipoproteina (a), il «componente dominante e limitante la velocità» nella produzione epatica di Lp (a). Il siRNA degrada l’mRNA dell’apolipoproteina(a), che a sua volta riduce la Lp(a).
A tale proposito, si ricorda che pelacarsen, un’altra terapia che abbassa la Lp (a) – attualmente in fase di test clinici più avanzati da parte di Novartis nello studio su larga scala di prevenzione secondaria LP (a) HORIZON – è un oligonucleotide antisenso mirato anch’esso all’mRNA del gene LPA.
Linee guida USA ed europee a confronto
La Lp (a) è nota per essere associato a malattia cardiovascolare (CVD), sia in contesti di prevenzione primaria e secondaria, sia in studi di randomizzazione mendeliana. Nelle linee guida statunitensi per il trattamento dell’ipercolesterolemia, un elevato livello di Lp (a) è considerato un fattore di aumento del rischio in grado di aiutare medici e pazienti a prendere una decisione informata sul trattamento per la riduzione del colesterolo LDL.
In Europa, le linee guida cliniche raccomandano di controllare la Lp(a) per la stratificazione del rischio CVD negli individui almeno una volta durante la vita del paziente, sebbene la raccomandazione sia relativamente debole.
Efficacia proporzionale all’aumento del dosaggio
Nello studio APOLLO, i ricercatori hanno randomizzato 32 pazienti in quattro coorti a diverse dosi di SLN360: ogni coorte comprendeva sei pazienti randomizzati al trattamento attivo e due partecipanti trattati con placebo.
Nelle quattro coorti, i pazienti sono stati trattati rispettivamente con 30, 100, 300 e 600 mg di SLN360. Nessuno dei partecipanti aveva una CVD pre-esistente ma tutti avevano concentrazioni di Lp (a) =/> 150 nmol/L al basale, pari a circa 60 mg/dL. La riduzione mediana massima di Lp(a) è stata di 20, 89, 185, 268 e 227 nmol/L nei pazienti trattati con placebo con le dosi – rispettivamente – da 30, 100, 300 e 600 mg.
La riduzione percentuale mediana massima rispetto al basale è stata rispettivamente del 10, 46, 86, 96 e 98%. Il nadir della riduzione di Lp(a) si è verificato tra 30 e 60 giorni dopo il trattamento con tutte le dosi. Dopo questo punto, i valori di Lp(a) sono aumentati di nuovo, ma non sono tornati ai valori basali entro 150 giorni. Per le dosi da 300 e 600 mg, i livelli di Lp (a) sono rimasti circa il 70 e l’80% in meno rispetto al basale a 150 giorni. Alle dosi massime di SLN360, il colesterolo LDL e l’apolipoproteina B sono stati ridotti rispettivamente del 26 e del 24%.
Profilo di sicurezza incoraggiante ma servono campioni più numerosi
In termini di sicurezza, è stato segnalato mal di testa da nove partecipanti, di cui cinque trattati con la dose di 600 mg. La conta dei neutrofili è aumentata in tre pazienti, così come i livelli di proteina C-reattiva.
C’è stato un evento avverso grave – un paziente che ha ricevuto la dose di 30 mg ricoverato in ospedale per febbre e forte mal di testa – ma tali effetti sono stati attribuiti al vaccino COVID-19 che avevano ricevuto una settimana prima. Lo stesso paziente ha avuto un triplice aumento degli enzimi epatici, e ancora una volta questo è stato attribuito al vaccino COVID-19.
Nel complesso, gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati lievi e sono stati più comunemente eventi nel sito di iniezione di basso grado. Nessuno ha portato al ritiro dallo studio.
I ricercatori sottolineano, tuttavia, che la presente sperimentazione è stata condotta su un numero troppo limitato di pazienti per poter determinare realmente la sicurezza di questo siRNA terapeutico e che sono necessari ulteriori studi, inclusi trial condotti su una popolazione di pazienti più diversificata, come quelli con CVD.
Attese a breve nuove informazioni
Nissen ha specificato che i pazienti con livelli elevati di Lp (a) si incontrano frequentemente nelle unità di cura cardiaca dopo un infarto miocardico. Mentre la Lp (a) è un potente fattore di rischio per ASCVD, è considerata solo un fattore di miglioramento del rischio tanto che in questo momento spesso non è considerata dai medici.
Nissen crede invece che, almeno una volta nella vita di una persona, preferibilmente quando questa è giovane, la Lp (a) dovrebbe essere misurata. Nella clinica di prevenzione da lui diretta, ha sottolineato, tutti i pazienti sono sottoposti a test Lp (a).
«Mano a mano che queste terapie matureranno, impareremo a sapere chi trattare» ha detto Nissen. Quando i pazienti con elevati livelli di Lp (a) sono identificati oggi, ha aggiunto, l’obiettivo dovrebbe essere quello di trattare gli altri fattori di rischio nel modo più aggressivo possibile.
Ciò include abbassare il livello di colesterolo LDL quanto più possibile, tenere sotto controllo la pressione arteriosa e rendere fisicamente attivi i pazienti in sovrappeso o obesi. «Dobbiamo eliminare ogni altro fattore di rischio fino a quando non avremo farmaci sul mercato in grado di trattare la Lp (a) ed è questo il motivo per cui dobbiamo misurare tale analita» ha spiegato.
Potenziali ricadute sulla pratica clinica del mondo reale
In fase di discussione, Michael Blaha, del Johns Hopkins University Medical Center di Baltimora, ha affermato che l’attenzione nel campo della Lp (a) si giustifica con il fatto che «offre molte spiegazioni circa il rischio residuo che si rileva nei pazienti e il rischio familiare inspiegabile su cui non si può intervenire». Per questo è incoraggiante vedere vari approcci diversi per abbassare la Lp (a), ha aggiunto.
Ora il primo passo, ha ripreso Blaha, è determinare se l’abbassamento di Lp (a) abbassa i tassi di eventi ASCVD. Lo specialista adotta un approccio ‘standard’ quando scopre che un paziente ha un livello di Lp (a) significativamente elevato (per esempio superiore a 150 nmol/L.
«Informo i pazienti sul fatto che hanno ereditato un rischio familiare su cui non si può fare molto in questo momento, quindi si devono abbassare ancora di più gli altri fattori di rischio» ha specificato. «Consiglio loro lo screening a cascata, in particolare se hanno figli adulti che dovrebbero anch’essi essere sottoposti a controllo, specialmente se hanno una forte storia familiare».
I limiti della ricerca – segnalati da Anthony DeMaria, dell’UC San Diego Health di La Jolla – consistono nel fatto che si tratta di un piccolo studio monocentrico che ha utilizzato un endpoint surrogato.
Vera Bittner, dell’Università dell’Alabama a Birmingham, ha sottolineato che precedenti studi epidemiologici hanno suggerito come questi farmaci dovranno abbassare robustamente i livelli di Lp (a) per influenzare i tassi di eventi ASCVD o stenosi aortica. Per questo motivo, ha affermato, APOLLO può essere considerato uno studio di fase I di successo nel campo del silenziamento genico, con un abbassamento di Lp (a) sufficientemente potente.
Riferimento bibliografico:
Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels. JAMA. 2022 Apr 3. doi: 10.1001/jama.2022.5050. [Epub ahead of print] Link