Miglioramenti alla funzione polmonare ottenuti in pazienti con BPCO obesi trattati con liraglutide, un farmaco normalmente indicato per la perdita di peso
Aumento della FVC e della capacità diffusiva di CO; miglioramento del punteggio riportato al test CAT (COPD Assessment Test). Sono questi i risultati specifici sulla funzione polmonare ottenuti in pazienti con BPCO obesi trattati con liraglutide, un farmaco normalmente indicato per la perdita di peso e il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Lo studio, un trial randomizzato e controllato, in doppio cieco, condotto in Danimarca, è stato recentemente pubblicato sulla rivista the International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Razionale e obiettivi dello studio
L’obesità rappresenta una comorbilità frequente nei pazienti affetti da BPCO. La sua prevalenza è compresa in un range tra il 18% e il 54% e quasi la metà di tutti i pazienti con BPCO che sono sottoposti a programmi di riabilitazione polmonare sono in sovrappeso o francamente obesi.
Nella BPCO allo stadio finale, bassi livelli di BMI sono predittivi di una prognosi sfavorevole. Il sovrappeso e l’obesità lieve nella BPCO sono associati, invece, ad un miglioramento della sopravvivenza e ad un più lento declino della funzione polmonare, un quadro che fa parlare dell’esistenza di un “paradosso dell’obesità”.
A questo riguardo, tuttavia, sembra plausibile che l’innalzamento della mortalità rilevato negli individui con ridotto peso corporeo dipenda soprattutto dallo stato di malattia e dal fumo di tabacco, anziché da un beneficio sulla sopravvivenza derivante dall’essere sovrappeso di per se.
Anche nei pazienti con BPCO sembra fattibile la combinazione degli interventi mirati alla riduzione del peso e di training all’esercizio fisico, con risultati innegabili in termini di riduzione ponderale clinicamente rilevante.
Fino ad ora, però, non era stato pienamente accertato il ruolo della perdita volontaria di peso nei pazienti con BPCO obesi.
Il GLP-1 è un ormone incretinico secreto dalla cellule enteroendocrine dopo l’assunzione di alimenti e stimola la secrezione di insulina in maniera glucosio-dipendente.
Liraglutide è un agonista del recettore GLP-1, approvato per la riduzione ponderale e il suo mantenimento.
I recettori GLP-1 sono espressi in diversi tessuti, come quello polmonare. Le concentrazioni di GLP-1 sembrano molto più elevate all’interno del fluido bronco-alveolare che non a livello ematico, e ciò potrebbe indicare una funzione specifica a livello polmonare.
Gli agonisti del recettore GLP-1 presentano anche proprietà anti-infiammatorie che comportano una riduzione delle concentrazioni di IL-6 e MCP-1, mentre nei polmoni GLP-1 promuove la vasodilatazione, la produzione di surfattante e la broncodilatazione.
Gli effetti di liraglutide e di un altro agonista del recettore GLP-1 sono stati oggetto di valutazione in un modello murino di BPCO. Dai risultati è emersa, oltra alla down-regolazione dell’espressione di citochine pro-infiammatorie, una riduzione marcata delle misure di severità di BPCO e di mortalità.
Liraglutide, pertanto, potrebbe essere un trattamento appropriato per i pazienti con BPCO obesi in quanto in grado di ridurre il peso corporeo e, al contempo, ridurre l’infiammazione sistemica.
Disegno dello studio
Per verificare l’ipotesi di una capacità di liraglutide di migliorare la funzione polmonare nei pazienti con BPCO obesi, i ricercatori hanno selezionato 40 pazienti, di età compresa tra i 40 e i 75 anni, ex fumatori. Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento in monosomministrazione giornaliera con liraglutide 3 mg sottocute o a placebo per 40 settimane.
Sia all’inizio dello studio che a distanza, rispettivamente, di 4, 20, 40 e 44 settimane, i pazienti del trial sono stati sottoposti a test per la valutazione della funzione polmonare e al test della deambulazione a 6 minuti, nonché alla compilazione del questionario CAT per la BPCO.
Risultati principali
A 40 settimane, nei pazienti trattati con liraglutide si è avuto un aumento della FVC in percentuale del 7,69% (p=0,018), mentre la migliore misura di FVC è aumentata di 0,33 l rispetto ai livelli rilevati nel gruppo placebo (p= 0,007), anche se la differenza tra gruppi relativamente a queste misure di funzione polmonare non si è mantenuta fino alla fine del trial (44 settimane).
Non sono stati documentati, invece, effetti significativi del trattamento con liraglutide rispetto ad altre misure di funzione o capacità polmonare (FEV1, FEV1%, FEV1/FVC).
A 40 settimane, tuttavia, la FEV1 è risultata 106 ml più elevata nella coorte di pazienti trattata con l’agonista del recettore GLP-1 rispetto ai pazienti del gruppo placebo (p=0,095).
La capacità polmonare totale e il volume residuo sono crollati in modo significativo, rispettivamente, del 9,13% (p=0,013) e del 19,81% (p=0,039) nel gruppo di pazienti trattati con liraglutide rispetto al gruppo placebo a 44 settimane. A 40 settimane, tuttavia, non vi erano evidenze di differenze significative tra gruppi.
La capacità di diffusione polmonare, misurata come capacità di diffusione di CO, è rimasta stabile fino a 40 settimane nei pazienti trattati con l’agonista del recettore GLP-1, mentre è andata incontro a declino nel tempo nel gruppo placebo, con una differenza significativa tra gruppi stimata intorno al 9,7% a 40 settimane (p=0,012).
Non sono stati documentati effetti significativi di liraglutide sulla capacità fisica, misurata al test della deambulazione, a 40 o a 44 settimane.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso, tra i limiti dello studio, un tasso di abbandoni del trial superiore all’atteso, con ripercussioni sulla robustezza statistica dei risultati. Inoltre, è possibile che il periodo di trattamento, fissato in 40 settimane, non fosse lungo abbastanza per individuare gli effetti della liraglutide e della perdita di peso – da qui la necessità di confermare i risultati in studi meglio dimensionati e a più lungo termine.
Ciò premesso, lo studio In questione è il primo ad aver valutato l’effetto di un agonista del recettore GLP-1 in pazienti con BPCO obesi, dimostrando l’efficacia del farmaco rispetto al placebo in termini di incremento della FVC (sia in litri che in percentuale del valore atteso), di DLCO (capacità diffusiva di CO nei polmoni), e in termini di riduzione dellì’impatto clinico della BPCO, valutato al test CAT.
“Gli agonisti del recettore GLP-1 non sono approvati per il trattamento della BPCO – ricordano i ricercatori nelle conclusioni del lavoro – ma il nostro studio suggerisce che liraglutide, al dosaggio di 3 mg, potrebbe rappresentare un’opzione di trattamento appropriata nei pazienti con BPCO obesi in quanto sembra avere un duplice bersaglio terapeutico: l’obesità e la funzione polmonare”.
Bibliografia
Altintas Dogan AD et al. Respiratory effects of treatment with a glucagon-like peptide-1 receptor agonist in patients suffering from obesity and chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. Published online February 22, 2022. doi:10.2147/COPD.S350133
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