I pazienti con epidermolisi bollosa distrofica hanno ottenuto risultati positivi sulle ferite con la terapia genica sperimentale beremagene geperpavec
I pazienti con epidermolisi bollosa distrofica hanno ottenuto risultati positivi con la terapia genica sperimentale beremagene geperpavec, secondo i dati di fase III presentati al congresso dell’American Academy of Dermatology (AAD) 2022 dalla compagnia statunitense Krystal Biotech, che sta sviluppando il prodotto.
L’epidermolisi bollosa distrofica (DEB) è una malattia rara, grave e cronica che colpisce la pelle e i tessuti delle mucose. È causata da una o più mutazioni in un gene chiamato COL7A1, responsabile della produzione del collagene di tipo VII (COL7) che forma fibrille di ancoraggio che legano il derma all’epidermide. La mancanza di un ancoraggio funzionale nei pazienti con DEB comporta una cute estremamente fragile che sviluppa vesciche e lacerazioni a seguito di piccoli attriti o traumi. Chi ne è affetto soffre di ferite aperte, che portano a infezioni cutanee, fibrosi che può provocare la fusione delle dita delle mani e dei piedi e un rischio più elevato di sviluppare una forma aggressiva di carcinoma a cellule squamose che, nei casi più gravi, può essere fatale.
Beremagene geperpavec (B-VEC) è una terapia genica sperimentale non invasiva, topica e ridosabile, progettata per fornire due copie non replicanti del gene COL7A1 quando applicata direttamente alle ferite grazie all’utilizzo di un vettore virale (herpes simplex virus di tipo 1). Il farmaco è stato progettato per trattare la malattia a livello molecolare, fornendo alle cellule cutanee lo stampo per produrre il collagene di tipo VII e affrontando così il meccanismo fondamentale alla base della malattia.
Guarigione completa delle ferite in 3 mesi
Lo studio di fase III GEM-3, randomizzato, in doppio cieco, intra-paziente e controllato con placebo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di B-VEC in 31 pazienti con DEB assegnati in modo casuale a ricevere settimanalmente la nuova terapia genica o il placebo.
B-VEC ha raggiunto gli endpoint primari e secondari di efficacia nella guarigione completa delle ferite rispetto al placebo. La proporzione di ferite primarie completamente guarite era significativamente maggiore con B-VEC rispetto al placebo a intervalli temporali di 3 e 6 mesi (rispettivamente 71% vs 20% e 67% vs 22%, p<0,005 per entrambi).
L’uso a lungo termine di B-VEC è oggetto di ulteriori valutazioni in uno studio di estensione in aperto attualmente in corso, indipendentemente dalla precedente partecipazione al trial GEM-3.
Fda ed Ema hanno entrambe concesso a B-VEC la designazione di farmaco orfano per il trattamento della DEB e la Fda ha concesso le designazioni fast track e quella pediatrica. Nel 2019 la Fda ha anche concesso la stato di Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) e l’EMA l’idoneità PRIority MEdicines (PRIME) sempre per il trattamento della DEB.
Sulla base dei risultati di fase III Krystal Biotech prevede di richiedere alle due agenzie regolatorie l’autorizzazione all’immissione in commercio.
Pubblicati i risultati di fase I e II
Nel frattempo i risultati degli studi di fase I e II su B-VEC nel trattamento della DEB sono stati pubblicati sulla rivista Nature Medicine. Le applicazioni topiche ripetute del farmaco sono state associate a una chiusura duratura della ferita, all’espressione di COL7 e all’assemblaggio di fibrille di ancoraggio, con segnalazione di eventi avversi minimi.
Nei trial GEM 1 e 2, condotti come anche GEM 3 dall’autore senior Peter Marinkovich, Direttore della Blistering Disease Clinic presso la Stanford Health Care e Professore Associato di Dermatologia presso la Stanford University School of Medicine, le ferite sono state valutate in nove pazienti con DEB recidivante sottoposti a B-VEC topico o placebo nell’arco di 12 settimane. La terapia ha raggiunto gli endpoint primari e secondari, senza che si manifestassero eventi avversi di grado 2 o superiore correlati al farmaco, alla diffusione dei vettori o all’esposizione sistemica al trattamento.
Bibliografia
Gurevich I et al. In vivo topical gene therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa: a phase 1 and 2 trial. Nat Med. 2022 Mar 28.