Tumore del polmone non a piccole cellule: nei pazienti EGFR+ TKI e radioterapia locale migliorano la sopravvivenza secondo nuovi studi
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato e con malattia oligometastatica, l’aggiunta di una radioterapia locale up-front a un inibitore della tirosin-chinasi (TKIs) in prima linea può migliorare sia sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS). Lo dimostrano i risultati di un’analisi ad interim prestabilita dello studio di fase 3 SINDAS, pubblicata di recente sul Journal of the National Cancer Institute.
Infatti, i pazienti trattati con il solo TKI hanno mostrato una PFS mediana di 12,5 mesi (IC al 95% 11,6-13,4), a fronte di 20,2 mesi (IC al 95% 17,9-22,5) in quei pazienti che sono stati trattati con il TKI più la radioterapia, con una riduzione, in questi ultimi, del rischio di progressione della malattia o di decesso del 78% (HR 0,22; IC al 95% 0,17-0,46; P < 0,001). Inoltre, l’OS mediana nel braccio trattato con il solo TKI è risultata di 17,6 mesi (IC al 95% 15,4-19,8) contro 25,5 mesi (IC al 95% 23,2-27,8) per il braccio trattato con la combinazione dei due trattamenti, medico e radioterapico (HR 0,44; IC al 95% 0,28-0,68; P < 0,001).
Ruolo della radioterapia non ancora chiaro nei pazienti EGFR-mutati
Nonostante sia stata dimostrata l’efficacia della radioterapia nel tumore del polmone non a piccole cellule con malattia oligometastatica, il ruolo della radioterapia in quei pazienti che presentano mutazioni del gene EGFR non era ancora del tutto chiaro.
Per colmare questa lacuna, gli sperimentatori hanno disegnato ed effettuato lo studio SINDAS, con l’obiettivo di valutare in particolare gli outcome a livello di tutte le aree interessate dalla malattia nei pazienti con tumore EGFR-mutato e con non più di cinque oligometastasi sincrone, trattati in prima linea con un TKI in monoterapia o associato alla radioterapia up-front.
Lo studio SINDAS
Lo studio SINDAS (NCT02893332) è un trial randomizzato, in aperto, che ha arruolato un totale di 133 pazienti, di cui 65 sono stati trattati con il TKI in monoterapia e 68 con il TKI più radioterapia. Grazie ai risultati positivi di questa analisi, il comitato etico ha raccomandato di chiudere in anticipo l’arruolamento.
Il follow-up mediano è stato di 23,6 mesi.
Tutti i pazienti sono stati trattati con un TKI di prima generazione (gefitinib 250 mg una volta al giorno, erlotinib 150 mg una volta al giorno, o icotinib 125 mg tre volte al giorno) a discrezione dell’oncologo curante. Nei pazienti del braccio trattato con la combinazione, la radioterapia è stata indirizzata contro tutte le metastasi, il tumore primario e i linfonodi regionali coinvolti.
Le caratteristiche dei pazienti
Le metastasi ossee erano presenti nel 73,1% dei pazienti trattati con il solo TKI e nel 68,9% di quelli trattati con la combinazione. Inoltre, erano interessate altre aree di lesioni oligometastatiche come l’addome (18,8% contro 18,0%) e il polmone controlaterale (6,9% contro 9,6%).
La quasi totalità dei partecipanti (92%) presentava un’alterazione a livello dell’esone 19 dell’EGFR.
Da un punto di vista del trattamento, in entrambi i gruppi gefitinib è risultato il trattamento più utilizzato (52,6%), seguito da erlotinib (39,8%), mentre solo una minima parte dei pazienti ha ricevuto icotinib. Le dosi di radioterapia più utilizzate sono risultate 30 Gy, nel 53,5% dei campi, e 25 Gy, nel 31% dei campi.
Controllo locale del tumore primario e delle metastasi raddoppiato aggiungendo la radioterapia
All’ultimo follow-up, i pazienti che avevano ottenuto un controllo locale del tumore primario e delle metastasi sono risultati 36 nel gruppo trattato solo con il TKI contro 62 nel gruppo trattato con le due modalità di trattamento (P < 0,001)
Infine, il tasso di PFS a 6 mesi è risultato del 95,2% nel braccio che ha ricevuto solo il farmaco e 99,1% nel braccio che ha effettuato anche la radioterapia (P > 0,05).
Globalmente, quando è stata condotta l’analisi erano ancora in vita 40 pazienti. Inoltre, 38 pazienti nel braccio trattato con la sola terapia farmacologica sono stati sottoposti a una radioterapia con effetto palliativo per il controllo dei sintomi e sei di questi sono stati sottoposti ad ablazione a radiofrequenza.
Fattori predittivi di sopravvivenza
Un’analisi post-hoc dello studio ha individuato come predittori indipendenti di PFS il performance status secondo la scala Zubrod (P = 0,02), il numero di metastasi (P = 0,004) e la radioterapia (P = 0,005).
Inoltre, sono stati individuati come predittori indipendenti di OS il performance status secondo Zubrod (P = 0,02), le dimensioni del tumore (T stage; P = 0,02), il numero di metastasi (P = 0,004), il tipo di mutazione (P = 0,001) e la radioterapia (P = 0,004).
Le reazioni avverse
Nei pazienti di entrambi i gruppi si è manifestata una tossicità cutanea, un effetto avverso notoriamente associato ai TKI dell’EGFR.
Una riduzione della dose si è resa necessaria in tre pazienti del braccio assegnato alla monoterapia e in cinque nel braccio trattato con la combinazione, mentre rispettivamente uno e due pazienti hanno dovuto interrompere il trattamento.
Eventi avversi cutanei di grado 3/4 sono stati riscontrati in 10 pazienti trattati con il solo TKI e otto di questi hanno sviluppato anche prurito di grado 3/4. Nel gruppo dei pazienti sottoposti anche alla radioterapia, 10 hanno sviluppato un rash cutaneo di grado 3/4, mentre cinque hanno manifestato una polmonite di grado 3/4.
Si è registrato, inoltre, un caso di frattura delle costole che è stato attribuito alla radioterapia toracica. Due pazienti hanno dovuto effettuare una terapia per il controllo del dolore a lungo termine, dopo la radioterapia; uno ha manifestato nefrolitiasi e l’altro un herpes zoster che sono stati ritenuti probabilmente non correlati al trattamento.
Bibliografia
X.S. Wang, et al. Randomized trial of first-Line tyrosine kinase inhibitor with or without radiotherapy for synchronous oligometastatic EGFR-mutated non-small cell lung cancer.JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2022; djac015; doi:10.1093/jnci/djac015. Link