Covid: la combinazione di anticorpi monoclonali tixagevimab e cilgavimab è efficace nel neutralizzare le varianti BA.4 e BA.5 di Omicron
La combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab di AstraZeneca (precedentemente AZD7442), attualmente approvata da EMA e AIFA in profilassi pre-esposizione per pazienti fragili e in attesa di approvazione da EMA per il trattamento della malattia lieve-moderata, mantiene l’attività di neutralizzazione contro le varianti emergenti di Omicron BA.4 e BA.5 (BA.4/5), secondo i nuovi dati del test preclinico su pseudovirus dell’Università di Oxford1.
I risultati sono stati riportati online su bioRxiv, un server di preprint.
Questi risultati sono coerenti con i dati ottenuti da studi precedenti che dimostrano che la combinazione di anticorpi mantiene una potente efficacia neutralizzante contro Omicron BA.2, l’attuale variante dominante in circolazione, e contro tutte le varianti testate fino ad oggi2-6.
Le varianti di SARS-CoV-2 precedentemente in circolazione si sono diffuse in modo simile; è quindi possibile che BA.4 e BA.5, che sono ora le varianti dominanti in Africa, si diffondano a livello globale in modo simile a BA.2.6 BA.4 e BA.5 hanno sequenze di proteine S identiche e sembrano essersi evolute da BA.2.1.
In Italia, nel mese di gennaio, è stata autorizzata la distribuzione di tixagevimab e cilgavimab per l’uso in emergenza per la profilassi pre-esposizione da Covid-19 (GU 28/01/2022) e resi disponibili presso le strutture identificate a livello regionale. Nel mese di marzo la combinazione degli anticorpi è stata autorizzata da EMA per l’indicazione in profilassi pre-esposizione.
ll Prof. Giovanni Di Perri, Professore Ordinario di Malattie Infettive all’Università di Torino e Responsabile della Divisione Universitaria di Malattie Infettive all’Ospedale Amedeo di Savoia di Torino, ha dichiarato: “La combinazione dei due anticorpi monoclonali ha dimostrato di ridurre il rischio di sviluppare il Covid-19 sintomatico rispetto al placebo dell’83% offrendo una protezione della durata di almeno 6 mesi, e di rimanere efficace alla capacità di mutare rapidamente di SARS-Cov-2. Una singola dose della combinazione di tixagevimab e cilgavimab, facilmente somministrabile per via intramuscolare, è un’opzione importante per aiutare a proteggere le popolazioni vulnerabili, come quelle immunocompromesse che non sono in grado di sviluppare una risposta immunitaria adeguata dopo la vaccinazione”.
La Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali (SIMIT) ha da poco pubblicato le Raccomandazioni sull’uso della combinazione di tixagevimab e cilgavimab nella profilassi pre-esposizione dell’infezione da SarsCov2. Il Presidente Claudio Mastroianni, professore ordinario di Malattie Infettive all’Università Sapienza di Roma, ha dichiarato: “Oggi per accedere alla combinazione di monoclonali è necessario un test sierologico negativo. Riteniamo che questa limitazione debba essere eliminata o superata con una soluzione che permetta la somministrazione del farmaco anche agli individui positivi al test ad alto rischio di malattia grave, perché la presenza di un titolo anticorpale non assicura né la presenza di anticorpi neutralizzanti né la certezza dell’attività neutralizzante del siero sulla variante circolante. Consigliamo di considerare come discriminante più importante il fattore di rischio”.
Circa il 2% della popolazione mondiale è considerato ad aumentato rischio di risposta inadeguata alla vaccinazione contro il COVID-19 e può trarre particolare beneficio dalla profilassi pre-esposizione (prevenzione) con la combinazione di anticorpi monoclonali tixagevimab e cilgavimab.7,8 Questa popolazione comprende persone immunocompromesse, come i pazienti oncologici ed onco-ematologici, i pazienti sottoposti a trapianto e chiunque assuma farmaci immunosoppressori.3 Anche le persone a maggior rischio di esposizione al virus SARS-CoV-2 potrebbero beneficiare della protezione con la combinazione di anticorpi.9 Le evidenze più recenti indicano che proteggere le popolazioni vulnerabili dall’infezione da COVID-19 potrebbe aiutare a prevenire l’evoluzione virale, che è un fattore importante nella comparsa di varianti.10
Tixagevimab e cilgavimab
Tixagevimab (AZD8895) e cilgavimab (AZD1061) sono parte di una combinazione di due anticorpi a lunga durata d’azione – derivati da cellule B donate da individui precedentemente infettati dal virus SARS-CoV-2. Scoperti dal Vanderbilt University Medical Center e concessi in licenza ad AstraZeneca nel giugno 2020, gli anticorpi monoclonali umani si legano a siti distinti sulla proteina spike della SARS-CoV-29 e sono stati ottimizzati da AstraZeneca con estensione dell’emivita e riduzione del legame con il recettore Fc e il complemento C1q.12 L’estensione dell’emivita triplica la durata della sua azione rispetto agli anticorpi convenzionali;13-15 i dati del trial PROVENT di fase III mostrano una protezione che dura almeno sei mesi.16 Il ridotto legame al recettore Fc mira a minimizzare il rischio di un potenziamento della malattia dipendente dagli anticorpi – un fenomeno in cui gli anticorpi specifici del virus promuovono, piuttosto che inibire, l’infezione e/o la malattia.17
Esiste un numero crescente di evidenze provenienti da molteplici studi indipendenti in vitro e in vivo (modelli animali) che supportano il potenziale di tixagevimab e cilgavimab nel proteggere dalle sottovarianti Omicron SARS-CoV-2.2-4,18,19 In particolare, i dati della Washington University School of Medicine hanno dimostrato che la combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab ha mantenuto un’efficacia neutralizzante nei confronti della sottovariante altamente trasmissibile BA.2, che è attualmente quella dominante a livello globale.2,6 Questo studio ha inoltre dimostrato che la combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab ha ridotto la carica virale e limitato l’infiammazione nei polmoni (in vivo) per Omicron BA.1, BA.1.1 e BA.2.2.
La combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab ha ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione europea e l’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio da parte della Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in Gran Bretagna per la profilassi pre-esposizione di COVID-19. La combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab è autorizzata per uso di emergenza per la profilassi pre-esposizione di COVID-19 negli Stati Uniti. Gli anticorpi tixagevimab e cilgavimab sono autorizzati per l’uso e vengono forniti anche in diversi altri Paesi del mondo. La combinazione di anticorpi a lunga durata d’azione tixagevimab e cilgavimab ha già ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione europea (UE) per la profilassi del COVID-19. In Italia tixagevimab e cilgavimab sono stati in precedenza autorizzati per l’uso in emergenza (GU 28/01/2022) e resi disponibili presso le strutture identificate a livello regionale.
I dati principali a sostegno delle autorizzazioni della combinazione di anticorpi provengono dallo studio di prevenzione pre-esposizione PROVENT di Fase III, attualmente in corso, che ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di sviluppare COVID-19 sintomatico rispetto al placebo, con una protezione dal virus che si protrae per almeno sei mesi.16
Nell’ottobre 2021, AstraZeneca ha annunciato risultati positivi di alto livello dello studio di trattamento ambulatoriale di Fase III TACKLE, in cui la combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab ha dimostrato una protezione statisticamente e clinicamente significativa contro lo sviluppo di COVID-19 grave o la morte per qualsiasi causa rispetto al placebo. La combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab è stata generalmente ben tollerata durante gli studi.16,20
La combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab è stata sviluppata con il sostegno del governo degli Stati Uniti, compresi i fondi federali del Department of Health and Human Services; Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response; Biomedical Advanced Research and Development Authority in collaborazione con il Department of Defense; Joint Program Executive Office for Chemical, Biological, Radiological and Nuclear Defense, in base al contratto n. W911QY-21-9-0001.
Secondo i termini dell’accordo di licenza con Vanderbilt, AstraZeneca pagherà royalties a una cifra sulle future vendite nette.
Referenze
1. Tuekprakhon A, et al. Further Antibody Escape by Omicron BA.4 and BA.5 from Vaccine and BA.1 Serum. bioRxiv. Published online 2022. https://doi.org/10.1101/2022.05.21.492554 [Last accessed: May 2022]2. Case JB, et al. Resilience of S309 and AZD7442 Monoclonal Antibody Treatments against Infection by SARS-CoV-2 Omicron Lineage Strains. bioRxiv. Published online March 18, 2022:2022.03.17.484787. doi:10.1101/2022.03.17.484787
3. US Food and Drug Administration. FACT SHEET FOR HEALTHCARE PROVIDERS: EMERGENCY USE AUTHORIZATION FOR EVUSHELDTM (Tixagevimab Co-Packaged with Cilgavimab). Available at: https://www.fda.gov/media/154701/download [Last accessed: May 2022]4. European Medicines Agency. EVUSHELD Product Information. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/evusheld-epar-product-information_en.pdf [Last accessed: May 2022]5. Touret F, et al. In Vitro Activity of Therapeutic Antibodies against SARS-CoV-2 Omicron BA.1 and BA.2. Published online March 9, 2022. doi:10.21203/RS.3.RS-1415749/V1
6. Vector Engineering Lab, et al., COVID CG. Available at: https://covidcg.org/ [Last accessed: May 2022]7. Harpaz R, et al. Prevalence of Immunosuppression Among US Adults, 2013. JAMA. 2016;316(23):2547-2548
8. AstraZeneca Data on File
9. Centers for Disease Control. Risk of Exposure to COVID-19. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/health-equity/racial-ethnic-disparities/increased-risk-exposure.html [Last accessed: May 2022]10. Corey L, et al. SARS-CoV-2 Variants in Patients with Immunosuppression. N Engl J Med. 2021;385(6):562-566
11. Dong J, et al. Genetic and Structural Basis for SARS-CoV-2 Variant Neutralization by a Two-Antibody Cocktail. Nat Microbiol. 2021;6(10):1233-1244.
12. Loo YM, et al. AZD7442 Demonstrates Prophylactic and Therapeutic Efficacy in Non-Human Primates and Extended Half-Life in Humans. Sci Transl Med. 2022;14(635):eabl8124
13. Robbie GJ, et al. A Novel Investigational Fc-Modified Humanized Monoclonal Antibody, Motavizumab-YTE, Has an Extended Half-Life in Healthy Adults. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(12):6147
14. Griffin MP, et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of MEDI8897, the Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-Targeting Monoclonal Antibody with an Extended Half-Life, in Healthy Adults. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(3)
15. Domachowske JB, et al. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of MEDI8897, an Extended Half-Life Single-Dose Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-Targeting Monoclonal Antibody Administered as a Single Dose to Healthy Preterm Infants. Pediatr Infect Dis J. 2018;37(9):886-892.
16. Levin MJ, et al. Intramuscular AZD7442 (Tixagevimab–Cilgavimab) for Prevention of Covid-19. N Engl J Med. Published online April 20, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2116620
17. van Erp EA, et al. Fc-Mediated Antibody Effector Functions During Respiratory Syncytial Virus Infection and Disease. Front Immunol. 2019;10(MAR).
18. Dejnirattisai W, et al. SARS-CoV-2 Omicron-B.1.1.529 Leads to Widespread Escape from Neutralizing Antibody Responses. Cell. 2022;185(3):467-484.e15.
19. VanBlargan LA, et al. An Infectious SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron Virus Escapes Neutralization by Therapeutic Monoclonal Antibodies. Nature Medicine 2022. Published online January 19, 2022:1-6. doi:10.1038/s41591-021-01678-y
20. Montgomery H, et al. Efficacy and Safety of Intramuscular Administration of AZD7442 (Tixagevimab/Cilgavimab) for Early Outpatient Treatment of COVID-19: The TACKLE Phase 3 Trial. Presented at the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases Congress. Lisbon, Portugal. April 23, 2022