Tumore della vescica non muscolo-invasivo: promettente la combinazione pembrolizumab-CG0070 nei casi non responsivi al bacillo di Calmette-Guerin
L’aggiunta di CG0070, un adenovirus oncolitico selettivo, all’immunoterapia con pembrolizumab ha prodotto dati incoraggianti sia di efficacia sia di sicurezza in pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo che non risponde al bacillo di Calmette-Guerin (BCG), nella prima analisi ad interim dello studio di fase 2 CORE1 (NCT04387461), presentata al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR), a New Orleans.
Infatti, dei 18 pazienti valutati, quasi il 90% ha ottenuto una risposta completa e tre quarti erano ancora in risposta completa a 12 mesi.
«Servono ulteriori opzioni terapeutiche per i pazienti con cancro della vescica non muscolo invasivo che non risponde al BCG, dato che pembrolizumab è l’unico agente che è stato approvato per questa popolazione negli ultimi 20 anni», ha affermato Ed Uchio, della University of California di Irvine, presentando i risultati dello studio.
L’autore ha spiegato che due studi precedenti hanno dimostrato l’attività di CG 007 in monoterapia nel carcinoma della vescica non muscolo-invasivo dopo il fallimento della terapia endovescicale con BCG e ha detto che «i primi dati di efficacia e sicurezza dello studio CORE1, relativi alla combinazione di questo nuovo agente con pembrolizumab come trattamento per il cancro della vescica non muscolo invasivo che non risponde al BCG, sono promettenti».
CG0070 e il suo meccanismo d’azione
CG0070 è un adenovirus oncolitico selettivo che è stato progettato per replicarsi preferenzialmente nelle cellule tumorali. Uchio ha spiegato che il backbone è costituito da un adenovirus modificato di tipo 5 nel quale sono inseriti un promotore E2F e un transgene GM-CSF. Il prodotto distrugge le cellule cancerose della vescica attraverso il loro pathway della proteina del retinoblastoma (Rb) difettoso. Infatti, CG0070 è stato disegnato specificamente per replicarsi all’interno delle cellule tumorali che presentano pathway di Rb disfunzionali, causando la lisi cellulare e la morte cellulare immunogenica.
«Nelle cellule normali nelle quali il pathway oncosoppressore di Rb è intatto, non si ha la replicazione. Ma nelle cellule tumorali della vescica, nelle quali nelle questa via è difettosa e si ha iperfosforilazione, eliminazione o silenziamento del gene, la replicazione è possibile» ha spiegato Uchio.
«CG0070, che è stato somministrato fino ad oggi in oltre 150 pazienti, mostra un doppio meccanismo d’azione, che ha dimostrato di essere altamente significativo da un punto di vista clinico nel tumore della vescica» ha aggiunto l’autore.
CG0070 agisce, infatti, nelle cellule tumorali che hanno un pathway di Rb difettoso su due fronti: da un lato le infetta, si replica al loro interno e le uccide, dall’altro la lisi delle cellule tumorali porta al rilascio di antigeni derivati dal tumore e GM-CSF, che innescano l’attivazione dei linfociti T e una risposta immunitaria antitumorale sistemica.
Moffitt at AACR 2022 – Abstract No. CT036
Lo studio CORE1
Forti dei dati promettenti ottenuti negli studi precedenti con CG0070 in monoterapia, Uchio e i colleghi hanno provato a migliorarne ulteriormente l’efficacia aggiungendo un inibitore dei checkpoint immunitari, l’anti-PD-1 pembrolizumab, e hanno testato la combinazione dei due agenti nello studio CORE1.
CORE1 è uno studio di fase 2 in aperto, a braccio singolo, che punta ad arruolare 35 pazienti e i partecipanti vengono trattati con CG0070 (somministrato per via endovescicale) a un dose pari a 1 x 1012 vp/ml, più pembrolizumab 400 mg ogni 6 settimane per 2 anni.
L’endpoint primario dello studio è il tasso di risposta completa a 12 mesi, mentre fra gli endpoint secondari rientrano la sicurezza, il tasso di risposta in qualsiasi momento, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza senza cistectomia, la durata della risposta e gli immunocorrelati in tutti i pazienti.
Risposta completa in quasi il 90% dei casi
Al momento dell’analisi ad interim (basata su un cut-off dei dati il 7 aprile 2022) i pazienti in cui si poteva valutare l’efficacia erano 18. Di questi, 16 (l’88,9%) hanno mostrato una risposta completa alla valutazione dei 3 mesi.
Nei pazienti valutabili nei momenti successivi, 13, (l’85%) hanno mantenuto la risposta completa fino a 6 mesi, 9 (il 78%) fino a 9 mesi e 8 ( il 75%) fino a 12 mesi.
Riguardo alla sicurezza, non sono stati segnalati eventi avversi di grado da 3 a 5 e gli eventi avversi correlati al trattamento si sono limitati per lo più a eventi avversi immuno-correlati e sintomi genitourinari locali di grado 1/2 transitori, fra cui pollachiuria, spasmo vescicale, disuria, affaticamento, nicturia, brividi, ematuria, tiroidite autoimmune e ipotiroidismo.
«Questi risultati ad interim sono potenzialmente rivoluzionari in pazienti che sono spesso riluttanti a sottoporsi a un intervento chirurgico radicale per un cancro alla vescica non invasivo», ha affermato Uchio.
Prospettive future di CG0070
CG0070 è attualmente in corso di valutazione come monoterapia nello studio BOND3, un trial di fase 3 in aperto, con un target di arruolamento di 110 pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo. L’endpoint primario del trial è il tasso di risposta completa.
Il nuovo agente è inoltre in corso di valutazione in combinazione con nivolumab nello studio di fase 1/2 CORE2. Gli sperimentatori intendono arruolare 30 pazienti carcinoma della vescica muscolo invasivo non idonei al cisplatino, con o senza linfoadenopatia pelvica (cN0-1) e senza evidenze di metastasi a distanza prima della cistectomia radicale. Gli endpoint dello studio sono rappresentati dalla sicurezza, il tasso di risposta patologica e la sopravvivenza libera da recidiva.
Fonte
R. Li, et al. CORE1: phase 2, single arm study of CG0070 combined with pembrolizumab in patients with non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to Bacillus Calmette-Guerin (BCG). AACR 2022; abstract CT036; Link