Lo sperimentale JDQ443 ha mostrato una buona efficacia e un profilo di sicurezza gestibile in pazienti con tumori solidi portatori della mutazione KRAS G12C
Il nuovo anti-KRAS sperimentale JDQ443 ha mostrato una buona efficacia e un profilo di sicurezza gestibile in pazienti con tumori solidi portatori della mutazione KRAS G12C, nella parte di dose-escalation dello studio di fase 1b/2 KontRASt-01 (NCT04699188), i cui risultati sono appena stati presentati al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR), a New Orleans.
Al momento del cut-off dei dati (5 gennaio 2021) 39 pazienti erano stati trattati con JDQ443 per via orale in modo continuativo con quattro dosaggi differenti: 200 mg una volta al giorno (10 pazienti), 400 mg una volta al giorno (11 pazienti), 200 mg due volte al giorno (11 pazienti) e 300 mg due volte al giorno (7 pazienti).
Complessivamente, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 28,2%, e in questa percentuale erano incluse sia le risposte confermate sia quelle non confermate valutate dagli sperimentatori, fra cui 8 (20,5%) risposte parziali confermate. Il 61,5% dei pazienti ha ottenuto una stabilizzazione della malattia, mentre il 12,8% è andato incontro a progressione. Due pazienti non erano valutabili al momento dell’analisi.
La dose raccomandata da utilizzare per la fase 2 (RP2D) è stata fissata in 200 mg due volte al giorno.
Risposte osservate in tutti i tipi di tumori
« Si sono osservate risposte al trattamento in tutti i tipi di tumori, inclusi quelli del polmone non a piccole cellule e del colon-retto, del pancreas e dell’ovaio», ha affermato Daniel SW Tan, del National Cancer Center di Singapore e del Genome Institute di Singapore.
«Concentrandosi sui 20 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, con la dose pari a 200 mg due volte al giorno quattro pazienti su sette hanno mostrato una risposta confermata e attendiamo un ulteriore arruolamento in questa coorte per ottenere una migliore misura dell’efficacia complessiva», ha specificato Tan.
In particolare, nel sottogruppo di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, l’ORR è risultato del 45%, con risposte parziali confermate riportate per sette pazienti (35%). I ricercatori hanno osservato una stabilizzazione della malattia nel 55% dei pazienti e nessun caso di progressione. Nei pazienti trattati con l’RP2D l’ORR confermato è risultato del 57%.
La durata mediana del trattamento è stata di 15,9 settimane (range: 2,0-27,1) e Tan ha riferito che tutti i pazienti che avevano ottenuto una risposta, confermata o non confermata, erano ancora in trattamento al momento del cut-off dei dati.
Durante la discussione, l’autore ha aggiunto che anche due pazienti con tumore del colon-retto hanno risposto e in entrambi i casi erano stati trattati con JDQ443 300 mg due volte al giorno.
Nuovo meccanismo di legame per superare le resistenze
JDQ443 è stato progettato con un nuovo meccanismo di legame, al fine di superare la resistenza osservata con altri inibitori di KRAS G12C. Il nuovo agente forma infatti nuove interazioni con KRAS sotto la tasca dello switch II, intrappolando irreversibilmente KRAS G12C nello stato inattivo, legato al GDP.
Rispetto agli inibitori di KRAS G12C sotorasib (approvato nel gennaio scorso nell’Unione europea) e adagrasib (ancora sperimentale), la struttura di JDQ443 permette di raggiungere il residuo C12 senza alcuna interazione con il residuo H95.
In modelli preclinici JDQ443 ha mostrato un’attività antitumorale dose-dipendente e la capacità di inibire la trasduzione del segnale attraverso KRAS G12C.
Al congresso, Tan ha condiviso anche dati aggiornati di farmacocinetica e ha riportato un assorbimento prolungato, con un Tmax mediano da 3 a 4 ore dopo la somministrazione con il cibo e un’emivita media di circa 7 ore. «Prevediamo un’occupazione del target di oltre il 90% in circa l’82% dei pazienti», ha riferito l’autore.
Lo studio KontRASt-01
Nella parte di dose-escalation dello studio KontRASt-01, i ricercatori hanno valutato JDQ443 in monoterapia in pazienti con tumori solidi che presentavano la mutazione KRAS G12C.
Gli obiettivi primari erano valutare la sicurezza e la tollerabilità di JDQ443 e identificare l’RP2D e la dose massima tollerata.
Nello studio sono stati arruolati pazienti con tumori solidi avanzati portatori della mutazione KRAS G12C, già sottoposti al trattamento standard o che erano intolleranti o non idonei per le terapie approvate. I partecipanti dovevano anche avere un performance status ECOG di 0 o 1 e non essere mai stati trattati prima con un inibitore di KRAS G12C.
L’età mediana della popolazione trattata era di 60 anni (range: 26-76) e i pazienti erano già stati sottoposti a una mediana di tre linee di terapia precedenti (range: 1-7). La maggior parte di essi (16) aveva un tumore del polmone non a piccole cellule o del colon-retto, mentre gli altri avevano un tumore del dotto biliare, un tumore ovarico o un tumore del pancreas. Da notare che solo pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule o del colon-retto sono stati trattati con l’RP2D nella parte di dose-escalation dello studio.
I dati di safety
Per quanto riguarda la sicurezza, Tan ha riferito che al momento del cut-off dei dati la dose massima tollerata non era stata raggiunta. Eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati in 28 pazienti (71,8%) e sono stati riportati quattro eventi avversi legati al trattamento di grado 3, mentre non sono stati segnalati eventi di grado 4 o 5.
Gli eventi avversi legati al trattamento più comuni (manifestatisi in almeno il 10% dei pazienti) sono stati affaticamento (30,8%), nausea (17,9%), edema (15,4%), diarrea (12,8%), vomito (12,8%), artralgia (10,3%) e prurito (10,3%). Gli eventi di grado 3 sono stati affaticamento (2,6%), neutropenia (2,6%) e fotosensibilità (5,1%).
Nel gruppo di pazienti (11) trattati con l’RP2D, gli eventi avversi di qualsiasi grado più comuni sono stati vomito (27,3%), edema (27,3%) e affaticamento (18,2%) e non sono stati segnalati eventi avversi legati al trattamento di grado 3.
I prossimi passi
Come proseguiranno lo studio e lo sviluppo di JDQ443? I ricercatori al momento stanno arruolando attivamente pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule e tumore del colon-retto nella parte di dose-expansion dello studio, nella quale i partecipanti saranno trattati con JDQ443 in monoterapia alla RP2D. I pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule devono essere stati trattati in precedenza con un regime chemioterapico a base di platino e un inibitore dei checkpoint immunitari, in combinazione o in sequenza, a meno che non siano idonei per questi regimi; quelli con tumore del colon-retto, invece, devono essere stati già trattati con la terapia standard, inclusa la chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, a meno che non siano idonei a ricevere tale terapia.
Inoltre, è in corso l’arruolamento anche nella parte di dose-escalation di pazienti con tumori solidi, nei quali JDQ443 è somministrato in combinazione con l’inibitore di SHP2 TNO155 e/o con l’anticorpo monoclonale anti-PD-1 tislelizumab.
Inoltre, i ricercatori confronteranno JDQ443 con docetaxel in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule KRAS G12C-mutato, trattati precedentemente con la chemioterapia a base di platino e con inibitori dei checkpoint immunitari, in sequenza o in combinazione, nello studio di fase 3 KontRASt-02 (NCT05132075 ).
Bibliografia
D.S. Tan, et al. KontRASt-01: A phase Ib/II, dose-escalation study of JDQ443 in patients (pts) with advanced, KRAS G12C-mutated solid tumors. AACR 2022.; abstract CT033. Link