Covid: tixagevimab e cilgavimab, anticorpi monoclonali a lunga durata d’azione, proteggono dal virus per almeno sei mesi
I risultati completi dello studio di profilassi pre-esposizione di fase III PROVENT hanno dimostrato che la combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab di AstraZeneca è in grado di ridurre il rischio di sviluppare il COVID-19 sintomatico del 77% nell’analisi primaria e dell’83% nell’analisi di follow-up a sei mesi, rispetto al placebo. Non ci sono stati casi di malattia grave o decessi correlati al COVID-19 nel gruppo con tixagevimab e cilgavimab durante il follow-up a sei mesi.
Al basale, più del 75% dei partecipanti allo studio PROVENT aveva co-morbidità che li collocavano tra i soggetti a elevato rischio di sviluppare una forma grave di COVID-19 se si fossero infettati, comprese le persone immuno-compromsse e coloro che possono presentare una risposta immunitaria inadeguata alla vaccinazione, come ad esempio le persone affette da leucemia linfatica cronica o con immunodeficienze primitive o acquisite, i trapiantati sottoposti a trattamenti immunosoppressivi.
Ulteriori dati di farmacocinetica hanno mostrato che le concentrazioni di tixagevimab e cilgavimab sono rimaste elevate nel siero per sei mesi dopo la somministrazione, a supporto del fatto che una singola dose potrebbe fornire una protezione a lungo termine contro il COVID-19 per almeno sei mesi.
I dati sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine.
Il Prof. Giovanni Di Perri, Professore Ordinario di Malattie Infettive all’Università di Torino e Responsabile della Divisione Universitaria di Malattie Infettive all’Ospedale Amedeo di Savoia di Torino ha commentato: “Nonostante i vaccini contro il COVID-19 siano stati altamente efficaci nel ridurre l’ospedalizzazione e la morte, rimangono ancora numerose persone le cui condizioni individuali non permettono una valida risposta protettiva alla vaccinazione. Si tratta in particolare di individui immunodepressi e di coloro per i quali la vaccinazione è controindicata. Questi importanti dati pubblicati sul New England Journal of Medicine forniscono le evidenze di come una singola dose della combinazione di anticorpi monoclonali tixagevimab e cilgavimab, facilmente somministrabile per via intramuscolare, determini una protezione duratura. Inoltre, nei rari casi in cui l’infezione si è verificata nonostante la somministrazione dei due monoclonali, in nessun caso si è presentata in modo severo o critico”.
Rispetto all’analisi primaria, l’analisi di follow-up ha dimostrato una maggiore riduzione dell’incidenza di COVID-19 nel gruppo trattato con tixagevimab e cilgavimab, con una riduzione del rischio relativo dell’83% (95% CI 66, 91) rispetto al placebo a un follow-up mediano di 196 giorni. Il COVID-19 sintomatico si è manifestato in 11/3441 (0,3%) e 31/1731 (1,8%) partecipanti rispettivamente nei gruppi con tixagevimab e cilgavimab e placebo. L’efficacia è stata generalmente coerente tra i sottogruppi di partecipanti, dove valutabile.
Non ci sono stati casi di COVID-19 grave, e decessi legati al COVID-19 o ricoveri nel gruppo con tixagevimab e cilgavimab nell’analisi di follow-up a sei mesi; ci sono stati cinque casi di malattia grave, sette ricoveri e due decessi legati al COVID-19 nel gruppo placebo.
La combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab è stata generalmente ben tollerata durante lo studio PROVENT e non sono stati riscontati problemi di sicurezza né nell’analisi primaria né in quella a sei mesi. Si sono registrati eventi avversi con ugual frequenza nei gruppi con tixagevimab e cilgavimab e placebo. L’evento avverso più comune è stata la reazione al sito di iniezione, verificatasi nel 2,4% dei partecipanti nel gruppo con tixagevimab e cilgavimab e nel 2,1% dei partecipanti nel gruppo placebo.
Circa il 2% della popolazione mondiale è considerato ad alto rischio di una risposta inadeguata alla vaccinazione contro il COVID-19 e potrebbe trarre particolare beneficio dalla profilassi pre-esposizione con la combinazione di anticorpi monoclonali tixagevimab e cilgavimab. Questa popolazione comprende persone immunocompromesse, come quelle con cancro o pazienti sottoposti a trapianto o chiunque assuma farmaci immunosoppressori. Anche le persone ad alto rischio di esposizione al virus SARS-CoV-2 potrebbero beneficiare della protezione con tixagevimab e cilgavimab.
AstraZeneca ha precedentemente annunciato risultati positivi dello studio di fase III TACKLE nel trattamento del COVID-19 da lieve a moderato. I risultati completi saranno presentati al prossimo Congresso europeo di microbiologia clinica e malattie infettive (ECCMID) e sono stati presentati per la pubblicazione in una rivista medica peer-reviewed e sono attualmente in revisione alle autorità regolatorie.
PROVENT
PROVENT è uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta l’efficacia e la sicurezza di una singola dose IM da 300 mg di tixagevimab e cilgavimab rispetto al placebo, per la prevenzione del CoVID-19 sintomatico, SARS-CoV-2 RT-PCR positivo in partecipanti che non hanno un’infezione da SARS-CoV-2 al basale. Lo studio è stato condotto in 87 siti negli Stati Uniti, Regno Unito, Spagna, Francia e Belgio. 5.197 partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere una singola dose IM di 300 mg di tixagevimab e cilgavimab (n = 3.460) o placebo in soluzione salina (n = 1.737), somministrata in due iniezioni IM separate e sequenziali. Si tratta del primo studio di fase III progettato prospetticamente per valutare un anticorpo monoclonale per la profilassi pre-esposizione del COVID-19 sintomatico, con l’inclusione di partecipanti a alto rischio di risposta inadeguata alla vaccinazione o ad alto rischio di forma severa di COVID-19.
L’analisi primaria riportata il 20 agosto 2021 era basata su 5.172 partecipanti, con un cut off dei dati al 5 maggio 2021. L’endpoint primario di efficacia era il primo caso di malattia sintomatica positiva al SARS-CoV-2 RT-PCR verificatosi dopo la dose prima del giorno 183. La valutazione a sei mesi è stata condotta utilizzando un cut off dei dati al 29 agosto 2021. I soggetti saranno seguiti per un totale di 15 mesi. I partecipanti che hanno scelto di farsi vaccinare in qualsiasi momento durante lo studio PROVENT sono stati inclusi nelle analisi di efficacia fino al giorno della vaccinazione.
I partecipanti sono adulti dai 18 anni in su che hanno beneficiato della prevenzione con tixagevimab e cilgavimab, definiti come a alto rischio di risposta inadeguata all’immunizzazione attiva (dichiarati scarsamente responsivi ai vaccini o intolleranti alla vaccinazione) o con un alto rischio di infezione da SARS-CoV-2, compresi quelli i cui ambienti o circostanze li mettono a rischio sensibile di esposizione al virus SARS-CoV-2. I partecipanti al momento dello screening non erano vaccinati e avevano un test sierologico point-of-care SARS-CoV-2 negativo.
Più del 75% dei partecipanti a PROVENT aveva co-morbidità al basale e altre caratteristiche che sono associate a un aumento del rischio di sviluppare COVID-19 grave in caso di infezione, compresi quelli con malattia immunosoppressiva o che assumono farmaci immunosoppressivi, diabete, obesità grave o malattia cardiaca, broncopneumopatia cronica ostruttiva malattia renale cronica e malattia epatica cronica. Circa il 43% dei partecipanti aveva 60 anni e più.
Tixagevimab e cilgavimab
Tixagevimab e cilgavimab, sono una combinazione di due anticorpi a lunga durata d’azione – tixagevimab (AZD8895) e cilgavimab (AZD1061) – derivati da cellule B donate da individui precedentemente infettati dal virus SARS-CoV-2. Scoperti dal Vanderbilt University Medical Center e concessi in licenza ad AstraZeneca nel giugno 2020, gli anticorpi monoclonali umani si legano a siti distinti sulla proteina spike della SARS-CoV-29 e sono stati ottimizzati da AstraZeneca con estensione dell’emivita e riduzione del legame con il recettore Fc e il complemento C1q. L’estensione dell’emivita triplica la durata della sua azione rispetto agli anticorpi convenzionali; i dati del trial PROVENT di fase III mostrano una protezione che dura almeno sei mesi. Il ridotto legame al recettore Fc mira a minimizzare il rischio di un potenziamento della malattia dipendente dagli anticorpi – un fenomeno in cui gli anticorpi specifici del virus promuovono, piuttosto che inibire, l’infezione e/o la malattia.
Esiste un numero crescente di evidenze provenienti da molteplici studi indipendenti in vitro e in vivo (modelli animali) che supportano il potenziale di tixagevimab e cilgavimab nel proteggere contro le sottovarianti BA.1, BA.1.1 e BA.2 Omicron SARS-CoV-2. I dati della Washington University School of Medicine hanno dimostrato che tixagevimab e cilgavimab hanno mantenuto un’attività neutralizzante contro la sottovariante altamente trasmissibile BA.2, che è attualmente il ceppo dominante a livello globale. Questo studio ha anche dimostrato che E tixagevimab e cilgavimab hanno ridotto la carica virale e limitato l’infiammazione nei polmoni (in vivo) in tutte le varianti Omicron.
La combinazione di anticorpi monoclonali a lunga durata d’azione tixagevimab e cilgavimab è autorizzato alla commercializzazione nell’Unione europea e ha ottenuto l’autorizzazione condizionata alla commercializzazione da parte della Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in Gran Bretagna per la profilassi pre-esposizione al COVID-19.