Fibrosi cistica: rispetto alla soluzione salina isotonica, nei bimbi migliori risultati con l’impiego di soluzione salina ipertonica per via inalatoria
Rispetto alla soluzione salina isotonica, l’impiego di soluzione salina ipertonica per via inalatoria in un lasso di tempo pari a 48 settimane determina cambiamenti benefici a livello dei polmoni dei bambini di età compresa dai 3 ai 6 anni affetti da fibrosi cistica. Questo il risultato principale di un trial di recente pubblicazione su The Lancet Respiratory Medicine, la cui rilevanza dipende dal fatto che i risultati ottenuti rappresentano la prima dimostrazione a favore di un intervento che altera la malattia polmonare strutturale in bambini piccoli con fibrosi cistica.
I presupposti e il disegno dello studio
Come è noto, la Tac toracica viene impiegata per individuare e monitorare le anomalie strutturali in presenza di fibrosi cistica. Il progressivo ispessimento delle vie aeree respiratorie, la presenza di bronchiettasia e il riscontro di regioni a bassa attenuazione, spesso definite come “trapped air” (zone di intrappolamento aria negli alveoli polmonari) sono state documentate nei bambini di 3-6 anni affetti da fibrosi cistica.
A 5 anni di età una percentuale di bambini compresa tra il 55% e l’84% con fibrosi cistica presenta bronchiettasie alle scansioni Tac in inspirazione, mentre un 45-76% di questi bambini presenta intrappolamento d’aria alle scansioni Tac in espirazione.
Un altro metodo per individuare e monitorare la malattia polmonare da fibrosi cistica in bambini di età inferiore ai 6 anni è rappresentato dal test di washout in respiro multiplo (MBW), un test funzionale in grado di intercettare la disomogeneità della ventilazione, quantificata mediante l’impiego dell’indice di clearance polmonare (LCI).
“La maggior parte dei bambini in età prescolare – sottolineano gli autori dello studio nell’introduzione al lavoro – presenta valori di LCI nella norma dopo la diagnosi di malattia allo screening neonatale, mentre anomalie dei valori di LCI sono presenti nella maggior parte dei bambini di età inferiore ai 6 anni con fibrosi cistica. Questo lasso di tempo, pertanto, potrebbe rappresentare un’importante finestra di opportunità per iniziare un trattamento per ritardare o prevenire il danno polmonare irreversibile”.
Che la soluzione salina ipertonica avesse un beneficio nei bambini con fibrosi cistica di età pre-scolare lo si era in parte già dimostrato nello studio SHIP (the Saline Hypertonic in Preschoolers), un trial condotto in bambini di età compresa tra i 3 e i 6 anni, che aveva dimostrato come la somministrazione di soluzione ipertonica al 7% fosse in grado di migliorare l’indice di clearance polmonare (LCI)
Rimaneva ancora da chiarire, tuttavia, se l’impiego di questa soluzione ipertonica fosse in grado di migliorare anche la malattia polmonare strutturale.
Di qui, il nuovo trial, indicato con la sigla SHIP-CT che, avvalendosi dei dati di imaging mediante Tac toracica, si è proposto di analizzare l’impatto della soluzione salina ipertonica in un campione di bambini di 3-6 anni, affetti da fibrosi cistica.
Lo studio, multicentrico, controllato e randomizzato in doppio cieco, ha reclutato 134 bambini dell’età sopra indicata affetti da fibrosi cistica, provenienti da centri specialistici dislocati in Spagna, Danimarca, Paesi Bassi, Italia, Francia, Belgio, Usa, Canada e Australia.
Dopo esclusione dal trial di 18 bambini per cause diverse (9 bambini per dati incompleti o Tac toracica non soddisfacente alla visita di reclutamento, due per mancata compliance al training per l’effettuazione della Tac, due per infezioni respiratorie, due per problematiche legate al consenso informato e due per cause non note) i 116 bambini eleggibili ad entrare nello studio sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a terapia inalatoria giornaliera con 2 spruzzi a base di salbutamolo 100 µg seguiti da 4 ml di soluzione ipertonica salina al 7% o di soluzione salina isotonica allo 0,9% per 48 settimane.
Si è quindi provveduto a sottoporre il campione di pazienti reclutato a Tac toracica, sia all’inizio dello studio che a distanza di 48 settimane, e i referti ottenuti sono stati valutati mediante punteggio utilizzando il metodo PRAGMA-CF (the Perth-Rotterdam Annotated Grid Morphometric Analysis for Cystic Fibrosis).
L’outcome primario dello studio era rappresentato dalla differenza tra gruppi in termini di percentuale del volume polmonare totale occupato da anomalie a carico delle vie aeree respiratorie (PRAGMA-CF%Disease) a 48 settimane.
Risultati principali
Su 106 bambini entrati effettivamente nello studio, 12 hanno abbandonato il trial anzitempo (7 nel gruppo randomizzato a trattamento con soluzione salina ipertonica e 5 nel gruppo randomizzata a soluzione isotonica).
La percentuale del volume polmonare totale occupato da anomalie a carico delle vie aeree respiratorie (PRAGMA-CF%Disease) a 48 settimane è risultata pari allo 0,88% (IC95%= 0,6-1,16) nel gruppo trattato con soluzione ipertonica e all’1,55% (IC95%= 1,25-1,84) nel gruppo trattato con soluzione isotonica (differenza media= 0,67%; IC95%= 0,26-1,08; p= 0,0092), in base ad un modello di regressione lineare aggiustato per i valori di %Disease e per l’età al basale.
La maggior parte degli eventi avversi registrati in entrambi i gruppi erano tutti di entità lieve, con la tosse che è risultata essere quello più frequente in entrambi i bracci di trattamento.
Implicazioni dello studio
Lo studio SHIP-CT è il primo studio condotto in bambini in età prescolare affetti da fibrosi cistica ad aver utilizzato un sistema a punteggio per la valutazione delle scansioni alla Tac toracica come misura di outcome primario.
I risultati hanno mostrato che il trattamento con soluzione salina ipertonica inalatoria per 48 settimane si associa ad un minor danno polmonare strutturale rispetto a quanto osservato nei piccoli pazienti trattati con soluzione isotonica.
Il trial, inoltre, ha combinato gli outcome alla Tac e l’indice di clearance polmonare (LCI) al fine di migliorare la comprensione della relazione esistente tra outcome strutturali e funzionali in questa popolazione pediatrica.
“In conclusione, lo studio SHIP-CT ha dimostrato che la soluzione salina ipertonica rappresenta un’opzione terapeutica sicura, economica ed efficace per ridurre il danno polmonare strutturale in bambini clinicamente vulnerabili di età compresa tra i 3 e i 6 anni – scrivono i ricercatori”.
Non solo: gli autori dello studio ne raccomandano l’impiego in tutti i bambini piccoli affetti da fibrosi cistica, in particolare in quelli che non hanno accesso alla terapia con modulatori della proteina CFTR, al fine di minimizzare la progressione del danno polmonare strutturale.
Da ultimo, i ricercatori suggeriscono di includere le misure di outcome per valutare sia la struttura che la funzione polmonare in tutti i futuri trial clinici che verranno messi a punto per valutare l’efficacia e la sicurezza delle terapie farmacologiche per la fibrosi cistica nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
Bibliografia
Tiddens HAWM, Chen Y, Andrinopoulou ER, et al; SHIP-CT Study Group. The effect of inhaled hypertonic saline on lung structure in children aged 3-6 years with cystic fibrosis (SHIP-CT): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Respir Med. Published online March 11, 2022. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00546-4
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