Scarsi risultati per vupanorsen, una terapia sperimentale per la riduzione dei livelli di colesterolo non-HDL nei pazienti con iperlipidemia
Vupanorsen, una terapia sperimentale mirata a una proteina coinvolta nel metabolismo lipidico, ha ridotto i livelli di colesterolo non-HDL nei pazienti con iperlipidemia, ma l’entità della riduzione era relativamente modesta e probabilmente non sufficiente per giustificare ulteriori studi, secondo i risultati dello studio TRANSLATE-TIMI 70, presentati all’American College of Cardiology 2022 scientific session ACC2022) e pubblicati contemporaneamente su “Circulation”.
Il trattamento con vupanorsen è stato anche associato a significativi problemi di sicurezza, tra cui aumento degli enzimi epatici, in particolare alle dosi più elevate, e un’alta frequenza di reazioni nel sito di iniezione.
A gennaio, Pfizer, la società che ha concesso in licenza l’oligonucleotide antisenso da Ionis Pharmaceuticals, ha annunciato che non avrebbe continuato con il programma di sviluppo clinico della terapia date le riduzioni relativamente deboli dei livelli lipidici e le preoccupazioni per la sicurezza osservate nello studio.
Basse riduzioni di colesterolo non-HDL
«Siamo entrati in questa ricerca con molte promesse di avere un nuovo farmaco, con un nuovo target e un nuovo meccanismo d’azione per la riduzione del rischio cardiovascolare» ha detto il primo autori dello studio Brian Bergmark, del Brigham and Women’s Hospital di Boston. «Alla fine, abbiamo trovato un effetto sui lipidi che era inferiore a quanto sperato e importanti problemi di sicurezza».
Speculando sul futuro della terapia, Bergmark ha detto che è improbabile che il farmaco si riveli utile se studiato in pazienti diversi o a dosi più basse. Quando vupanorsen è stato testato in un precedente studio di fase IIa, la terapia ha ridotto solo modestamente i trigliceridi e il colesterolo non-HDL quando prescritto a una dose relativamente bassa.
Quindi, ha detto Bergmark, «l’unica direzione da seguire era quella di trovare una dimensione dell’effetto clinicamente significativa. E per quanto riguarda la sicurezza, molti degli eventi avversi sembravano abbastanza correlati alla dose».
Agente mirato all’mRNA di ANGPTL3 nel fegato
La proteina simile all’angiopoietina 3 (ANGPTL3, angiopoietin-like protein 3) è una proteina secreta dal fegato che inibisce le lipasi, compresa la lipoprotein lipasi, e compromette il metabolismo delle lipoproteine ricche in trigliceridi, ha spiegato Bergmark. Negli studi genetici, le varianti con perdita di funzione di ANGPTL3 sono associate a bassi livelli di trigliceridi e colesterolo-LDL. Vupanorsen è un oligonucleotide antisenso mirato all’mRNA di ANGPTL3 nel fegato.
In TRANSLATE-TIMI 70, 286 adulti in terapia stabile con statine e livelli di colesterolemia non-HDL =/> 100 mg/dL o trigliceridi compresi tra 150 e 500 mg/dL sono stati randomizzati a ricevere uno dei seguenti trattamenti: placebo; vupanorsen 80 mg, 120 mg o 160 mg ogni 4 settimane (Q4W); oppure vupanorsen 60 mg, 80 mg, 120 mg o 160 mg ogni 2 settimane (Q2W). Il trattamento è durato 24 settimane e tutti i pazienti sono stati seguiti per ulteriori 12 settimane di monitoraggio della sicurezza dopo l’ultima dose.
Il trattamento con vupanorsen ha abbassato il colesterolo non-HDL dal 22,4% al 26,6% nel gruppo Q4W. Con il dosaggio Q2W, vupanorsen ha ridotto il colesterolo non-HDL ovunque dal 22,0% al 27,7% e la riduzione maggiore è stata osservata in quelli trattati con 80 mg Q2W. I livelli di trigliceridi sono stati ridotti ovunque dal 41,3% (120 mg Q4W) al 56,8% (160 mg Q2W) rispetto al basale. Ci sono state solo modeste riduzioni del colesterolo-LDL e di apolipoproteina B (apoB).
Bergmark ha detto che essendo stato modesto il calo del colesterolo non-HDL, era difficile definire una riduzione esatta che avrebbe portato i ricercatori a ritenere che potesse determinare un impatto sugli esiti clinici ‘difficili’.
Per quanto riguarda la sicurezza, sono stati osservati eventi avversi nel 71% dei pazienti. Ci sono stati cambiamenti dose-dipendenti nella frazione grassa epatica, incluso un aumento relativo del 76% con 160 mg Q2W. Le reazioni nel sito di iniezione variavano dal 13% al 33% con la dose più alta prescritta.
Ci sono state anche reazioni di richiamo, ovvero reazioni in un precedente sito di iniezione. Inoltre, con l’aumentare delle dosi, i ricercatori hanno osservato un aumento del numero di pazienti con aumento degli enzimi epatici. Nei regimi di dosaggio Q2W, per esempio, il 17% e il 39% dei soggetti trattati con le due dosi più alte avevano livelli di ALT o AST elevate più di tre volte rispetto al limite superiore della norma.
Permane il bisogno di nuovi farmaci
Michael Blaha, del Johns Hopkins University Medical Center di Baltimora, ha detto che i risultati negativi di TRANSLATE-TIMI 70 sono stati un po’ sorprendenti, osservando che ANGPTL3 è un attore importante nel metabolismo dei lipidi e che i dati genetici suggeriscono che svolge un ruolo nello sviluppo della malattia cardiovascolare. Sulla base di ciò, attendeva di vedere una sostanziale riduzione del colesterolo non-HDL e dell’apoB con l’uso di vupanorsen.
«So che ci sono altri medici che si avvicinano ad ANGPTL3 in modi diversi, anche con l’editing genetico» ha aggiunto Blaha. «Alcuni sono ancora molto ottimisti sul fatto che abbia un futuro, quindi non penso affatto che la storia di ANGPTL3 sia finita».
Infatti, evinacumab (sviluppato da Regeneron), un anticorpo monoclonale anch’esso mirato ad ANGPTL3, è già approvato negli Stati Uniti e in Europa per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote.
Pamela Morris, della Medical University of South Carolina di Charleston, ha affermato che sebbene i medici abbiano a disposizione una serie di terapie approvate per il trattamento del colesterolo non-HDL, altri agenti sono ancora necessari.
«Chiunque abbia effettivamente preso in carico pazienti con disturbi lipidici, giorno dopo giorno sa che, nonostante il numero di terapie di cui disponiamo, l’aderenza del paziente è un problema, così come lo è l’intolleranza, sia che si tratti di effetti collaterali associati alle statine o di paura dell’iniezione, numero di pillole o polifarmacia» ha spiegato. «Penso che si debba continuare a guardare a questi nuovi target e accettare i risultati di ciò che troviamo. Rimane la necessità di queste nuove terapie».
Bibliografia:
Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al. Effect of Vupanorsen on Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in Statin-Treated Patients With Elevated Cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70. Circulation. 2022 Apr 3. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059266. [Epub ahead of print] Link