Melanoma avanzato: la combinazione di nivolumab e ipilimumab migliora in modo statisticamente significativo la sopravvivenza libera da progressione
La combinazione dell’anti PD-1 nivolumab e dell’anti-CTLA-4 ipilimumab migliora in modo statisticamente significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo ipilimumab come terapia di seconda linea in pazienti con melanoma in stadio III non resecabile o stadio IV. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2 SWOG S1616, presentati durante il congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR).
Con un follow-up mediano di 28,3 mesi, la PFS mediana è risultata di 3,0 mesi (IC 90%, 2,8-5,3) con la combinazione rispetto a 2,7 mesi (IC al 90% 2,5-2,9) con ipilimumab in monoterapia, con una riduzione del 27% del rischio di progressione o morte (HR 0,63; 90% 0,41-0,97; P = 0,037) per i pazienti trattati con la doppia immunoterapia. Inoltre, i tassi stimati di PFS a 6 mesi sono risultati rispettivamente del 34% (IC al 90% 25%-44%) e del 13% (IC al 90% 4%-27%).
«I sottogruppi che sembrano essere andati particolarmente bene con la combinazione comprendono i pazienti con malattia in stadio IV, quelli non sottoposti in precedenza alla terapia adiuvante e quelli trattati con un anti-PD-1 per meno di 6 mesi prima dell’arruolamento», ha riferito durante la sua presentazione Ari VanderWalde, del West Cancer Center & Research Institute.
Uso ottimale dell’immunoterapia ancora non ben definito
L’autore ha spiegato che nel melanoma non è ancora stato definito chiaramente quale sia l’uso ottimale dell’immunoterapia. Le opzioni disponibili in prima linea, come la combinazione di ipilimumab e nivolumab, possono essere troppo tossiche per tutti i pazienti e, sebbene il tasso di risposta al trattamento con gli inibitori di PD-1, come nivolumab e pembrolizumab, sia alto, anche coloro che rispondono a questi farmaci finiscono prima o poi per sviluppare resistenza al trattamento.
Lo studio SWOG S1616 è stato progettato proprio per capire se il trattamento con un inibitore di CTLA-4, da solo o in combinazione con un inibitore di PD-1 somministrato continuativamente possa invertire la resistenza primaria all’inibizione di PD-1/PD-L1 nei pazienti con melanoma metastatico.
«È il primo studio prospettico randomizzato nel quale si è confrontata la combinazione ipilimumab più nivolumab con il solo ipilimumab in pazienti con melanoma progrediti dopo una terapia con un anti-PD1» ha detto VanderWalde.
Lo studio SWOG S1616
Lo studio SWOG S1616 (NCT03033576) è un trial randomizzato del South West Oncology Group (SWOG) nel quale sono stati arruolati pazienti con melanoma in stadio III non resecabile o stadio IV andati incontro a progressione della malattia nonostante un precedente trattamento con un inibitore di PD-1/PD-L1. I pazienti dovevano aver ottenuto una risposta parziale confermata o una risposta completa prima della progressione; inoltre non sono stati esclusi dall’arruolamento quelli in cui la malattia è progredita durante un trattamento adiuvante con un anti-PD-1/PD-L1.
I partecipanti dovevano avere anche una malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione v1.1, un performance status ECOG non superiore a 2 e non essere mai stati trattati con un anti-CTLA-4, non avere nessuna storia di malattia autoimmune clinicamente significativa e nessuna metastasi attiva nel sistema nervoso centrale.
I pazienti sono stati sottoposti a una biopsia prima del trattamento e sono stati assegnati secondo un rapporto 1:3 al trattamento con ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per quattro volte (24 pazienti) oppure con la combinazione di ipilimumab con la stessa schedula più nivolumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per quattro volte, seguiti da nivolumab 480 mg ogni 4 settimane per un massimo di 2 anni (70 pazienti). Nei giorni dal 28 al 35 sono stati prelevati ulteriori campioni ematici e biopsie.
I pazienti sono stati sottoposti alla valutazione del tumore ogni 12 settimane per un anno. Il trattamento è stato continuato se vi era un beneficio clinico e i pazienti sono stati seguiti per 2 anni.
L’endpoint primario dello studio era la PFS, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e la differenza nell’infiltrato di cellule T nelle biopsie prelevate durante lo studio fra i pazienti che hanno risposto al trattamento e quelli che non hanno risposto.
Analisi su 91 pazienti
Tra il luglio 2017 e il luglio 2020, sono stati trattati 91 pazienti, arruolati in 35 centri negli Stati Uniti.
Complessivamente, 23 pazienti hanno ricevuto ipilimumab e 68 ipilimumab più nivolumab.
I due bracci dello studio, ha riferito Ari VanderWalde, erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche di base significative. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile, bianco, aveva un performance status pari a 0, era già stato trattato con un anti-PD-1 per meno di 6 mesi, non aveva fatto nessuna precedente terapia adiuvante e ed era stato trattato con un anti-PD-1 solo per la malattia metastatica.
Tasso di risposte triplicato con la combinazione
L’ORR è risultato basso nel bracco trattato con il solo ipilimumab: solo 9% (IC al 90% 2%-25%); tuttavia, la combinazione con nivolumab ha permesso di triplicarlo, portandolo al 28% (IC al 90% 19%-38%) (P = 0,05). «Questo risultato implica che i pazienti che progrediscono dopo una monoterapia con un anti-PD-1 possono essere sottoposti a un terapia di salvataggio con la combinazione ipilimumab più nivolumab» ha detto l’autore.
Nel braccio trattato con la monoterapia non si sono osservate risposte complete, mentre si sono osservate due risposte parziali (9%), tre stabilizzazioni della malattia (13%) e 18 casi di progressione (78%). Nel braccio trattato con la combinazione, invece, si sono ottenute sei risposte complete (9%), 13 risposte parziali (18%), 14 stabilizzazioni della malattia (20%) e 35 casi di progressione (51%), mentre in un paziente non si è potuta valutare la risposta.
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (NR) nel braccio assegnato a ipilimumab mentre è risultata di 18,9 mesi con la combinazione. Al momento dell’analisi erano ancora in risposta il 9% dei pazienti in trattamento con ipilimumab (100% dei responder) e 12% dei pazienti trattati con la combinazione (42% dei responder).
Dopo la progressione, i pazienti di entrambi i bracci sono stati trattati con pembrolizumab (8%), un inibitore di PD-1 (6%), ipilimumab (8%), un’altra immunoterapia (21%), un farmaco mirato (15%), la chemioterapia (5%) e la radioterapia (15%). Non sono state osservate differenze significative fra i due bracci di trattamento dal punto di vista della terapia seguita dopo la progressione.
Con un follow-up mediano di 27,3 mesi, l’OS mediana è risultata di 21,7 mesi (IC al 90% 15,4-32,4) con la combinazione contro 25,7 mesi (IC al 90% 8,1-NR) con il solo ipilimumab, ma la differenza fra i due bracci non ha raggiunto la soglia per la significatività statistica (HR 0,93; IC al 90% 0,54-1,60; P = 0,408) e i tassi di OS a 12 mesi sono risultati rispettivamente del 63% (90% CI, 52%-72%) e 57% (90% CI, 38%-71%).
Profilo di sicurezza gestibile
Le tossicità della combinazione sono risultate gestibili, ha detto VanderWalde.
L’incidenza degli effetti avversi di qualsiasi grado è risultata dell’87% nei pazienti in trattamento con il solo ipilimumab e del 93% in quelli assegnati alla doppia immunoterapia. Eventi avversi di grado da 1 a 3 si sono manifestati rispettivamente nel 74% e 85% dei pazienti, mentre gli eventi avversi di grado 4 e 5 hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 13% e 7%.
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore che si sono verificati in almeno il 5% dei pazienti nel braccio ipilimumab e/o nel braccio trattato con la combinazione, rispettivamente, sono stati diarrea (13% in ciascun braccio), aumento dell’aspartato aminotransferasi (7% ciascuno), alanina aminotransferasi (7% ciascuno), rash (4% contro 6%), affaticamento (4% contro 6%), anemia (0% contro 6%), ipotensione (0% contro 6%) e iponatriemia (4% contro 6%).
Complessivamente, il 16% dei pazienti trattati con ipilimumab in monoterapia e il 23% di quelli trattati con i due immunoterapici non hanno completato tutte le quattro dosi di ipilimumab a causa di un evento avverso.
Inoltre, le analisi traslazionali hanno dimostrato che il trattamento con combinazione ha portato a un aumento delle cellule CD8+ nel tumore e ai suoi margini nei tumori responsivi.
«La combinazione nivolumab più ipilimumab è un trattamento successivo appropriato nei pazienti che non rispondono più al solo anti-PD-1», ha concluso VanderWalde.
Bibliografia
A. VanderWalde, et al. Ipilimumab plus nivolumab versus ipilimumab alone in patients with metastatic or unresectable melanoma that did not respond to anti-PD-1 therapy. AACR 2022; abstract CT013. Link