Chirurgia: bentracimab fornisce un’inversione quasi immediata degli effetti antipiastrinici di ticagrelor valutati utilizzando test di funzionalità piastrinica
Un’ulteriore evidenza, questa volta da uno studio di fase IIb in persone sane di età compresa tra 50 e 80 anni, supporta il fatto che bentracimab fornisca un’inversione quasi immediata degli effetti antipiastrinici di ticagrelor valutati utilizzando test di funzionalità piastrinica. I risultati sono stati comunicati nel corso dell’American College of Cardiology (ACC) 2022 Scientific Session.
Il frammento di anticorpo monoclonale umano ricombinante sperimentale si lega al ticagrelor libero e al suo metabolita attivo, consentendo al farmaco di essere eliminato dal flusso sanguigno. L’inversione dell’inibizione piastrinica è stata osservata in pochi minuti in vari studi condotti con bentracimab.
In questa nuova analisi non ci sono stati eventi trombotici o eventi avversi gravi tra i pazienti trattati con bentracimab, a dimostrazione della sua sicurezza, ha affermato Deepak Bhatt, del Brigham and Women’s Hospital di Boston.
«Sulla base di questi dati, bentracimab sembra essere un’opzione molto promettente per l’inversione di ticagrelor» ha detto. «La valutazione dell’effetto clinico di bentracimab sui pazienti con sanguinamento attende il completamento dello studio REVERSE-IT».
In chirurgia urgente o sanguinamenti maggiori in pazienti trattati con l’inibitore P2Y12
Per tutti gli agenti antipiastrinici, sussistono preoccupazioni per il sanguinamento maggiore spontaneo e il sanguinamento associato a procedure invasive urgenti o emergenti, ha detto Bhatt. Ticagrelor, però, differisce da altri inibitori P2Y12 in quanto si lega reversibilmente ai recettori P2Y12 sulle piastrine, il che significa che il farmaco può lasciare un recettore su una piastrina e passare a un recettore su una piastrina diversa.
Per questo motivo, i suoi effetti non possono essere invertiti con trasfusioni piastriniche, proprio perché ticagrelor nel flusso sanguigno può legarsi a nuove piastrine. Clopidogrel e prasugrel, al contrario, sono inibitori irreversibili del recettore P2Y12, quindi i loro effetti antipiastrinici possono essere attenuati somministrando più piastrine. Pe questo, ha specificato Bhatt, un agente di inversione ad azione rapida sarebbe utile per i pazienti trattati con ticagrelor.
Studi precedenti condotti con bentracimab hanno prodotto risultati promettenti. Uno studio di fase I in volontari relativamente giovani e sani, presentato all’ACC 2019, ha dimostrato un’inversione rapida e duratura degli effetti antipiastrinici di ticagrelor con un bolo e un’infusione prolungata.
Un’analisi ad interim dello studio di fase III REVERSE-IT, condotta a supporto di una domanda di approvazione condizionata accelerata negli Stati Uniti e in Europa, ha mostrato che bentracimab induce in modo sicuro l’inversione nei pazienti che richiedono un intervento chirurgico urgente o procedure invasive e nei soggetti con sanguinamento maggiore o incontrollato e pericoloso per la vita; i tassi giudicati di emostasi chirurgica erano alti. Un piccolo numero di pazienti ha avuto eventi trombotici, ma non sono stati ritenuti correlati a bentracimab. Non ci sono stati eventi avversi gravi correlati al farmaco o reazioni allergiche/correlate all’infusione. L’arruolamento continua.
Azione osservata entro 5 minuti, valutata con i test VerifyNow e VASP
Lo studio di fase IIb riportato da Bhatt all’ACC 2022 ha incluso 205 adulti sani di età compresa tra 50 e 80 anni (età media 61 anni; 49,8% donne) che sono stati pretrattati con ticagrelor e aspirina per 48 ore. Sono stati quindi randomizzati in proporzione 3:1 per ricevere bentracimab o placebo; la funzione piastrinica è stata misurata utilizzando il test VerifyNow e il test di fosforilazione della fosfoproteina stimolata dal vasodilatatore (VASP).
Entrambi questi test, con VerifyNow che ha fornito risultati in unità di reattività piastrinica (PRU) e il test VASP che ha fornito l’indice di reattività piastrinica (PRI), hanno mostrato un’inversione rapida e sostenuta di ticagrelor con bentracimab, con effetti osservati entro 5 minuti.
L’endpoint primario – inibizione percentuale minima di PRU entro 4 ore – ha mostrato un vantaggio significativo per bentracimab rispetto al placebo (P < 0,0001). I risultati sono stati coerenti tra i sottogruppi. I ricercatori hanno anche esaminato i marcatori di attivazione piastrinica – P-selectina solubile e volume piastrinico medio – per cercare un possibile effetto di rimbalzo dopo la cessazione di bentracimab, ma non ci sono state prove di tale fenomeno. Non sono state rilevate differenze tra i gruppi per gli eventi avversi emergenti dal trattamento. Non sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al farmaco o eventi trombotici.
Antidoto di uso non frequente ma salvavita
Durante una tavola rotonda dopo la presentazione di Bhatt, Binita Shah, del NYU Langone Health di New York, ha detto di pensare «che questo sia un farmaco importante da avere nell’armamentario terapeutico, dato l’alto numeri dei pazienti che ora sono in trattamento con potenti inibitori P2Y12».
Shah ha chiesto se ci sarebbe stata l’opportunità di comprendere meglio l’interazione tra infiammazione e attività piastrinica nei pazienti con malattia coronarica (CAD) che presentano un evento emorragico (questo studio non ha incluso individui con CAD nota) e se è possibile che i pazienti ad alto rischio rispondano in modo diverso a bentracimab.
Bhatt ha risposto che l’analisi della P-selectina affronta in parte la questione dell’infiammazione, perché è un marker sia dell’attivazione piastrinica che dell’infiammazione. Non c’è stato alcun segnale di un effetto di rimbalzo né nei volontari sani nel presente studio né tra i pazienti ad alto rischio inclusi in REVERSE-IT.
«Pensiamo che con bentracimab ci sia un modo sicuro per invertire ticagrelor senza causare quel tipo di rimbalzo o ipercoagulabilità» ha affermato Bhatt, aggiungendo che una volta che ticagrelor viene rimosso dal flusso sanguigno, l’effetto protettivo sparisce. Pertanto, Bhatt ha detto che non si sarebbe stupito nel vedere un cluster di eventi trombotici nel periodo in cui in pazienti trattati con ticagrelor vi è un’interruzione del farmaco a causa di sanguinamento o di una procedura chirurgica. «Questo non sarebbe dovuto a bentracimab ma alla rimozione dell’effetto benefico di ticagrelor» ha spiegato.
Allen Jeremias, del St. Francis Hospital di Roslyn, ha detto che non ha senso meccanicistico sostenere che ci possa essere un effetto rimbalzo perché bentracimab è mirato allo stesso ticagrelor stesso. «Se non interferisce con le piastrine, non vedo come possa causare un effetto protrombotico» ha affermato.
A questo punto, se approvato, non ci sarebbe un problema di sicurezza con bentracimab, che sarebbe probabilmente riservato ai pazienti con sanguinamenti gastrointestinali maggiori, sanguinamenti potenzialmente letali ed emorragie intracraniche, tra gli altri tipi di sanguinamenti gravi, ha sostenuto Jeremias.
Il farmaco riempirebbe una nicchia importante, ha aggiunto. «Sulla base dei dati che sono stati presentati, sembra davvero molto efficace nell’invertire l’effetto di ticagrelor in pochi minuti. Ovviamente questo è positivo per un paziente con un sanguinamento attivo in atto».
Bentracimab non sarà un ‘blockbuster’, ha concluso Jeremias, «ma allo stesso tempo, è uno di quei farmaci che, in rare circostanze, può salvare la vita di qualcuno. Pertanto, da questo punto di vista, mi piacerebbe vederlo presto disponibile».
Fonte:
Bhatt DL. Bentracimab immediately and significantly reverses the antiplatelet effects of ticagrelor in older people. Presented at: ACC 2022. April 2, 2022. Washington, DC.