Sclerosi multipla recidivante: vantaggi clinici del trattamento precoce e continuato con ozanimod rispetto allo switch da interferone
In pazienti con sclerosi multipla recidivante (SMR), il trattamento precoce e continuato con ozanimod (modulatore del recettore della sfingosina-1-fosfato [S1P]), rispetto allo switch da interferone (IFN), porta a migliori parametri NEDA-3 e NEDA-4 (assenza di evidenza di attività della malattia) e a recupero della perdita di volume della sostanza grigia corticale (CGMV) correlato al trattamento con IFN. Inoltre, la misurazione del volume talamico – marcatore sensibile di neurodegenerazione nella SM – è fattibile nel mondo reale mediante elaborazione di immagini bidimensionali di risonanza magnetica (RMN) cerebrale con software di intelligenza artificiale (AI). Sono queste le evidenze di tre distinte analisi che sono state presentate all’American Academy of Neurology (AAN) 2022.
Migliori parametri NEDA-3 e NEDA-4
Un gruppo di ricercatori – sotto la guida di Ludwig Kappos, del Research Center for Clinical Neuroimmunology and Neuroscience dell’Ospedale Universitario di Basilea (Svizzera) – ha condotto un’analisi post hoc (1) volta a valutare il NEDA-3 e il NEDA-4 (assenza di evidenza di attività della malattia 3 e 4) in pazienti con SMR trattati con ozanimod. «NEDA è un risultato di efficacia composito e un obiettivo terapeutico raccomandato per la SM» sottolineano gli autori.
I dati sono stati raccolti da uno studio randomizzato di fase 3 (RADIANCE) condotto con ozanimod orale 0,92 mg/die vs IFN β-1a intramuscolare 30 µg/settimana e da uno studio di estensione in aperto (DAYBREAK) con ozanimod 0,92 mg/d. Questo è il primo rapporto che descrive i tassi NEDA-4 nel RADIANCE di fase 3 e i tassi NEDA-3 e NEDA-4 in DAYBREAK.
La risonanza magnetica è stata eseguita al basale e ogni anno in entrambi gli studi. NEDA-3 (nessuna nuova lesione che accumula il gadolinio, nessun ingrandimento di lesione né nuova lesione T2, nessuna recidiva e nessuna progressione EDSS [Expanded Disability Status Scale] dal basale) e NEDA-4 (NEDA-3 più perdita di volume annuale dell’intero cervello </=0,4%) sono stati rilevati da RADIANCE al basale e ristabilendo il basale di RADIANCE al mese 12 per controllare l’elevata attività della lesione e i tassi di perdita di volume cerebrale immediatamente dopo l’inizio del trattamento (casi osservati).
I tassi NEDA-3 ai mesi 12 e 24 di RADIANCE sono stati rispettivamente 31,2%, 24,6%, 16,2%, 13,4% e 10,7% con ozanimod continuo mentre quelli ai mesi 12, 24 e 36 di DAYBREAK sono stati nell’ordine 26,9%, 17,0%, 9,8% , 8,6% e 7,4% per quelli in trattamento con/transitati da IFN. I rispettivi tassi NEDA-4 erano 21,5%, 14,0%, 10,0%, 10,4% e 10,3% per ozanimod continuo e 16,3%, 7,8%, 5,9%, 6,2% e 6,3% per i pazienti in trattamento con/transitati da IFN.
Dopo il riposizionamento del basale al mese 12, i tassi NEDA-3 al mese 24 di RADIANCE e al mese 12, 24 e 36 di DAYBREAK erano 52,6%, 33,1%, 26,3% e 21,3% con ozanimod continuo e 33,4%, 20,5%, 17,4% e 14,8% per coloro che erano in trattamento con/transitati da IFN. I tassi ribasati di NEDA-4 erano 33,5%*, 20,0%*, 16,7% e 14,1% per ozanimod continuo e 19,7%, 11,7%, 11,2% e 11,0% per quelli in trattamento con/transitati da IFN.
In conclusione, più pazienti hanno raggiunto NEDA-3 e NEDA-4 al mese 24 con ozanimod vs IFN. Il ribasamento al mese 12 è risultato in più pazienti in trattamento continuo con ozanimod rispetto a quelli switchati da IFN che hanno raggiunto NEDA-3 e NEDA-4 in DAYBREAK.
Inversione della perdita della sostanza grigia corticale
Descrivere l’entità e la durata della variazione del volume della sostanza grigia corticale (CGMV) associata all’IFN e valutare l’impatto a lungo termine del passaggio a ozanimod nella SMR. Questo l’obiettivo di uno studio condotto da Douglas Arnold, del Montreal Neurological Institute della McGill University (Canada) e colleghi (2). «Una perdita precoce accelerata del volume cerebrale, specialmente della materia grigia, è un noto effetto del trattamento della SMR con interferone» spiegano gli autori. «Questo è il primo rapporto che descrive come lo switch a ozanimod determini un impatto sulla perdita del CGMV associato al trattamento con IFN per SMR».
Il CGMV è stato quantificato negli studi di fase 3 SUNBEAM e RADIANCE con ozanimod e in uno studio di estensione in corso (DAYBREAK). I 2 studi randomizzati in doppio cieco hanno confrontato ozanimod orale 0,92 e 0,46 mg/die con IFN intramuscolare 30 μg/settimana negli adulti con SMR.
Quanti avevano completato il trattamento erano idonei per ozanimod in aperto 0,92 mg/die in DAYBREAK. La risonanza magnetica è stata eseguita ai mesi 6 (SUNBEAM), 12 (RADIANCE/SUNBEAM) e 24 (RADIANCE), quindi ogni 12 mesi (DAYBREAK). Il CGMV è stato analizzato durante DAYBREAK al mese 36.
Il tasso di perdita di CGMV era significativamente maggiore (P nominale <0,001) con IFN rispetto a ozanimod 0,92 mg durante gli studi in doppio cieco: la variazione percentuale media dei minimi quadrati dal basale era -0,67% vs -0,02% rispettivamente al mese 6 e -1,04% rispetto a -0,16% al mese 12 in SUNBEAM e -0,80% vs -0,13% al mese 12 e -1,26% vs-0,53% al mese 24 in RADIANCE.
Il passaggio da IFN a ozanimod ha invertito la perdita di CGMV nel primo anno dello studio di estensione, durante il quale il CGMV è aumentato dello 0,07% e dello 0,11% rispetto al basale di DAYBREAK tra i pazienti che sono entrati nello studio di estensione rispettivamente da RADIANCE e SUNBEAM.
Successivamente, i tassi annualizzati di perdita di CGMV in DAYBREAK erano simili tra i partecipanti passati dall’IFN e quelli trattati continuamente con ozanimod. Ai mesi 24 e 36 di DAYBREAK, i pazienti trattati in modo continuo con ozanimod hanno perso meno CGMV rispetto al valore basale di RADIANCE/SUNBEAM rispetto ai pazienti inizialmente trattati con IFN.
«Il passaggio dall’IFN a ozanimod ha contribuito all’inversione della perdita di CGMV. Il trattamento precedente con ozanimod ha portato a una minore perdita di CGMV nell’arco di 4-5 anni a sostegno del beneficio del trattamento precoce con ozanimod» concludono i ricercatori.
Misurazione del volume talamico, marker di neurodegenerazione
Uno studio retrospettivo (3) è stato condotto da Robert Zivadinov, del Center for Biomedical Imaging at Clinical and Translational Science Institute dell’University of Buffalo, per indagare la fattibilità e la validità clinica della misurazione del volume del talamo (TV) utilizzando l’intelligenza artificiale (AI) basata su scansioni cliniche di routine di pazienti con sclerosi multipla (SM), in un ampio studio multicentrico.
«Il talamo è una struttura chiave della materia grigia e un marcatore sensibile di neurodegenerazione nella SM. Rapporti precedenti hanno indicato che la volumetria del talamo utilizzando l’IA solo su immagini T2-FLAIR di qualità clinica è veloce e affidabile» premettono gli autori.
DeepGRAI (Deep Grey Rating via Artificial Intelligence) è uno studio di registro multicentrico (che coinvolge 30 siti USA), longitudinale, osservazionale, retrospettivo, real-world, su pazienti con SM recidivante-remittente (RR).
Gli esami di RM cerebrale acquisiti al basale e al follow-up su scanner 1,5T o 3T senza standardizzazione precedente sono stati raccolti per simulare situazioni del mondo reale. La misurazione del volume talamico è stata eseguita su T2-FLAIR utilizzando lo strumento DeepGRAI e su immagini bidimensionali (2D) e 3D T1-pesate (WI) utilizzando il software FIRST.
Sono stati seguiti, per una media di 2,6 anni, 1.002 pazienti con SMRR. Ciascun centro ha arruolato tra 30 e 35 pazienti con SMRR. L’analisi del volume talamico longitudinale era fattibile nel 96,1% dei pazienti sulla base di T2-FLAIR, 61,8% su 2D-T1-WI e 33,3% su 3D-T1-WI.
Durante il follow-up, il volume di nuove lesioni T2 (LV) (p=0,005) e TV (p=0,045) erano significativamente differenti tra le popolazioni di pazienti con progressione della disabilità (DP), stabilità e miglioramento della disabilità (DI). Non ci sono state differenze significative per le analisi TV 2D- e 3D-T1-WI tra i pazienti DP, DI e stabili.
Nel modello di regressione logistica binaria che includeva età, genere, durata della malattia, EDSS e tempo di follow-up, la presenza di DP era significativamente prevista dal tempo al follow-up in mesi (p=0,001) e dalla variazione percentuale TV (p-value=0,017). Nonostante le differenze nel modello, nel software o nel protocollo dello scanner RM, i pazienti con SM DP presentavano una variazione percentuale TV maggiore sulla sequenza T2-FLAIR rispetto a quelli non DP (-2,0 vs -0,4, p=0,007).
«DeepGRAI fornisce misurazioni del volume talamico fattibili e clinicamente significative su immagini T2-FLAIR multicentriche e di qualità clinica nel setting del mondo reale» concludono Zivadinov e colleghi.
Fonti:
1) Kappos L, Comi G, Selmaj K, et al. Evaluating No Evidence of Disease Activity in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis: Post Hoc Analysis of the Phase 3 RADIANCE and Open-Label Extension Studies of Ozanimod. AAN 2022. Poster #012.
2) Pachai C, Sheffield J, Montalban X, et al. Impact of ozanimod treatment on cortical grey matter volume: up to 5 years’ experience in phase 3 and extension trials. AAN 2022. Poster #005.
3) Zivadinov R, Bergsland N, Jakimovski D, et al. DeepGRAI (Deep Gray Rating via Artificial Intelligence) Provides Feasible and Clinically Meaningful Thalamic Volume Measurement on Multi-Center Clinical-Quality T2-FLAIR Images. AAN 2022. Poster #009.