Tumore del polmone non a piccole cellule avanzato: l’aggiunta di canakinumab a pembrolizumab più chemioterapia offre beneficio ad alcuni sottogruppi
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, l’aggiunta dell’anti-interleukina-1β canakinumab al trattamento di prima linea a base di pembrolizumab e chemioterapia non si traduce in un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) o della sopravvivenza libera da progressione (PFS), ma potrebbe essere utile in pazienti che al basale presentano un certo livello del biomarcatore infiammatorio proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP). Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 CANOPY-1 (NCT03631199), presentati durante il congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR).
In particolare, a un follow-up mediano di 4,8 mesi (range inter quartile [IQR]: 2,8-5,5) si è osservata una PFS mediana di 6,8 mesi sia nel braccio sperimentale, trattato con canakinumab in aggiunta a pembrolizumab più la chemioterapia, sia in quello di controllo, trattato con pembrolizumab più la chemioterapia e un placebo (HR 0,85; IC al 95% 0,67-1,09; P unilaterale = 0,1). Inoltre, a un follow-up mediano di 16,2 mesi (IQR: 6,6-20,2), l’OS mediana è risultata di rispettivamente di 20,8 mesi e 20,2 mesi (HR 0,87; IC al 95% 0,70-1,10; P unilaterale = 0,123).
Tuttavia, ulteriori analisi hanno evidenziato nei pazienti trattati con la combinazione con canakinumab riduzioni più marcate dei livelli di hs-CRP e di hs-interleuchina-6 (IL-6).
Suddividendo i pazienti in base ai quartili di livelli di hs-CRP nei pazienti con hs-CRP inferiore a Q1 si è evidenziata una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 43% (HR 0,57). Questo beneficio in termini di PFS è risultato meno pronunciato per gli altri livelli di hs-CRP (Q1 ≤ hs-CRP < Q2: HR 1,24; Q2 ≤ hs-CRP < Q3: HR 0,74; hs-CRP ≥ Q3: HR 0,97).
Anche per l’OS sono stati ottenuti risultati migliori nei pazienti i cui livelli di hs-CRP erano inferiori a Q1 (HR, 0,45) se confrontate con agli altri quartili (Q1 ≤ hs-CRP < Q2: HR 1,15; Q2 ≤ hs-CRP < Q3: HR 0,76; hs-CRP ≥ Q3: HR 1,09.
«I livelli di hs-CRP e hs-IL-6 al basale si sono rivelati fattori prognostici e sebbene si sia osservata una riduzione dei due biomarker in entrambi i bracci dello studio, tale riduzione è risultata più pronunciata nel braccio trattato con canakinumab», ha dichiarato durante la presentazione dei risultati Daniel S.W. Tan, del National Cancer Centre di Singapore. «È in corso un’analisi esplorativa completa dei biomarcatori per verificare se la composizione delle cellule immunitarie del microambiente tumorale e/o le variazioni dei livelli della CRP e dell’IL-6 siano associate agli outcome del trattamento».
L’IL-1β e canakinumab
L’IL-1β è una citochina infiammatoria che ha funzioni pleiotropiche e può avere un ruolo nella genesi e nell’invasività del tumore, oltre che nella comparsa di metastasi.
Tan ha spiegato che dati preclinici relativi all’inibizione di IL-1β e di PD-1 hanno dimostrato un’attività antitumorale sinergica rispetto all’inibizione di un solo target, fornendo così il razionale per l’impiego della combinazione di un inibitore di IL-1β e un inibitore di PD-1 nel tumore del polmone non a piccole cellule.
Per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, il trattamento con pembrolizumab più la chemioterapia in prima linea resta un’opzione standard. Tuttavia, non tutti rispondono a questa combinazione, la cui attività varia a seconda dei livelli di espressione di PD-L1 nel tumore.
Canakinumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato anti-interleuchina-1β caratterizzato da un’attività di inibizione dell’infiammazione pro-tumorale e ritenuto in grado di migliorare le risposte immunitarie antitumorali e dotato di un potenziale effetto sinergico quando somministrato in combinazione con inibitori di PD-1 e la chemioterapia.
Lo studio CANOPY-1
Lo studio CANOPY-1 è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, che ha coinvolto 643 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IIIB/C o IV, non trattati in precedenza e assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con pembrolizumab più una chemioterapia a base di platino, a cui è stato aggiunto canakinumab (320) oppure un placebo (323). Pembrolizumab e la chemioterapia a base di platino sono stati somministrati ogni 3 settimane per quattro cicli, seguiti da una terapia di mantenimento con canakinumab oppure un placebo più pembrolizumab con o senza pemetrexed.
I criteri di inclusione comprendevano almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, la conoscenza dello stato di espressione di PD-L1, un performance status ECOG di 0 o 1 e l’assenza di alterazioni di EGFR o di ALK note. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato di PD-L1, alla regione geografica di provenienza e all’istologia.
Gli endpoint primari dello studio erano la PFS valutata dallo sperimentatore tramite i criteri RECIST v1.1 e l’OS, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la durata della risposta (DOR), gli outcome riferiti dai pazienti e la sicurezza. Gli sperimentatori hanno condotto anche analisi esplorative dei biomarcatori, in particolare di PD-L1, del carico mutazionale del tumore (TMB) e dei livelli di hs-CRP e hs-IL-6.
Caratteristiche dei pazienti
Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate nei due bracci di trattamento.
L’età mediana era di 63 anni (range: 56-69) e la maggioranza (80,9%) dei pazienti era rappresentata da fumatori o ex fumatori. Inoltre, poco meno della metà (47,3%) presentava un’espressione di PD-L1 inferiore all’1%, mentre poco meno di un terzo aveva una diagnosi di istologia squamosa. Nel 10% dei pazienti erano presenti metastasi cerebrali.
Al momento del cutoff dei dati (18 maggio 2020 per la PFS e 9 agosto 2021 per l’OS), erano ancora in trattamento il 23,8% dei pazienti del braccio sperimentale e il 22,0% di quelli del braccio del placebo. L’interruzione della terapia si è resa necessaria nel 76,3% dei pazienti del braccio trattato con canakinumab e nel 77,7% dei pazienti del braccio di controllo, a causa della progressione della malattia (rispettivamente nel 46,6% dei pazienti contro 45,8%), il decesso (10,9% contro 14,9%), un evento avverso (8,8% contro 9,0%), per decisione del medico (5,9% contro 4,0%) o su richiesta del paziente (4,1% contro 4,0%).
La durata mediana dell’esposizione al trattamento è stata di 8,7 mesi (IQR: 4,7-19,2) per i pazienti trattati con canakinumab e di 7,9 mesi (IQR: 4,1-18,6) per i controlli. Inoltre, in entrambi i bracci dello studio, i pazienti hanno ricevuto un numero mediano di somministrazioni pari a 11 (IQR: 6,0-25,0).
Nessuna differenza di OS e PFS
I due bracci non hanno mostrato nessuna differenza significativa né per la PFS né OS, indipendentemente da età, performance status ECOG, storia di fumo, espressione di PD-L1 e TMB. Tan ha aggiunto che nella donne canakinumab sembra aver dato un beneficio (HR 0,59), ma diverse metanalisi hanno dato risultati variabili sull’effetto del genere sugli outcome.
Anche l’ORR è risultato simile nei due bracci di trattamento: 45,6% con canakinumab contro 45,5% con il placebo. Nel braccio sperimentale e in quello di controllo si sono osservati tassi di risposta completa pari rispettivamente allo 0,3% contro 0,9%, tassi di risposta parziale rispettivamente del 45,3% contro 44,6% e tassi di stabilizzazione della malattia del 41,3% contro 39,3%. Si è osservata, invece, una progressione della malattia nel 7,2% dei pazienti contro 7,7%, mentre rispettivamente il 5,9% e 7,4% dei pazienti non sono risultati valutabili. Il DCR è risultato rispettivamente dell’86,9% e 84,8%, mentre la DOR mediana è risultata rispettivamente di 14,3 mesi e 13,6 mesi.
La sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza, l’aggiunta di canakinumab non si è associata a eventi avversi nuovi o inattesi, ha detto Tan.
Eventi avversi di grado 3/4 sono stati riportati nel 64,1% e nel 59,3% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio sperimentale e in quello di controllo. Gli eventi avversi di qualsiasi grado che hanno richiesto l’interruzione del trattamento si sono verificati rispettivamente nel 22,5% e 18,9% dei pazienti, mentre eventi avversi gravi che hanno portato al decesso si sono verificati rispettivamente nell’11,6% e 14,6% dei pazienti. Nei pazienti del braccio sperimentale si sono resi necessari aggiustamenti della dose di qualsiasi grado o interruzioni a causa degli effetti collaterali in misura maggiore rispetto al braccio di controllo (73,1% contro 57,1%).
Bibliografia
D.S.W. Tan, et al. Canakinumab in combination with first-line (1L) pembrolizumab plus chemotherapy for advanced non small cell lung cancer (aNSCLC): Results from the CANOPY-1 phase 3 trial. AACR 2022; abstract CT037. Link