Tumore al seno: negli USA trastuzumab deruxtecan ottiene dall’FDA la quinta designazione di Breakthrough Therapy
Il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) trastuzumab deruxtecan ha ricevuto dalla Food and drug administration (Fda) la designazione di Breakthrough Therapy per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario non resecabile o metastatico a bassa espressione di HER2 (HER2 low), ovvero con IHC 1+ o IHC 2+/ISH-negativo, precedentemente trattate con una terapia sistemica nel setting metastatico o che hanno sviluppato una recidiva di malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. Le pazienti il cui tumore è anche positivo per i recettori ormonali (HR+) devono inoltre essere già state trattate con una terapia endocrina o non essere idonee a questo trattamento.
Trastuzumab deruxtecan è un ADC specificamente progettato per colpire recettore HER2, sviluppato e commercializzato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca.
La Breakthrough Therapy Designation è stata creata negli Usa dall’Fda per accelerare lo sviluppo e la valutazione di potenziali nuovi farmaci che sono destinati a trattare malattie gravi e a rispondere ad un significativo bisogno clinico insoddisfatto. Per ricevere questo status, il nuovo farmaco deve aver dimostrato risultati clinici preliminari incoraggianti che dimostrino un miglioramento sostanziale di un endpoint clinicamente significativo rispetto ai farmaci disponibili.
L’agenzia Usa ha concesso la Breakthrough Therapy Designation sulla base dei dati dello studio registrativo di fase 3 DESTINY-Breast04, in cui trastuzumab deruxtecan ha dimostrato di fornire un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo sia della sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia della sopravvivenza globale (OS), in pazienti affette da carcinoma mammario non resecabile e/o metastatico con bassi livelli di HER2 (HER2low), e con malattia HR positiva o HR negativa, rispetto alla chemioterapia a scelta del medico, ovvero l’attuale standard di trattamento. I risultati positivi dello studio DESTINY-Breast04 saranno presentati durante un prossimo congresso di oncologia.
Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan è risultato in linea con gli studi clinici precedenti, senza che siano stati identificati nuovi segnali di sicurezza. I tassi complessivi di malattia polmonare interstiziale (ILD) sono stati in linea con quelli osservati negli studi su trastuzumab deruxtecan nel carcinoma mammario HER2-positivo in fase avanzata, ma con un tasso inferiore di ILD di grado 5 osservato, come stabilito da un comitato di valutazione indipendente.
“Finora solo le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo hanno beneficiato della terapia anti-HER2. Lo studio DESTINY-Breast04, in cui trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza clinicamente significativo in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2Low, è il primo studio a dimostrare che selezionare le pazienti per il trattamento sulla base di bassi livelli di espressione di HER2 ha il potenziale per cambiare i paradigmi di diagnosi e trattamento del carcinoma mammario – ha dichiarato Ken Takeshita, a capo del dipartimento R&D di Daiichi Sankyo. – Questa designazione di Breakthrough therapy riconosce che trastuzumab deruxtecan ha le potenzialità per rispondere a un bisogno clinico insoddisfatto, e non vediamo l’ora di lavorare a stretto contatto con l’Fda per portare la prima terapia anti-HER2 alle pazienti con tumore al seno metastatico con bassi livelli di espressione di HER2″.
“La notizia di oggi rappresenta un riconoscimento significativo delle potenzialità dell’innovativo studio DESTINY-Breast04 di consentire un cambiamento di paradigma nella classificazione del carcinoma mammario, agendo sull’intero spettro di espressione di HER2 – ha affermato Susan Galbraith, Vice Presidente esecutivo dell’R&D Oncologia di AstraZeneca. – Trastuzumab deruxtecan continua a dimostrare il suo potenziale rivoluzionario, e questa pietra miliare costituisce un importante progresso per le pazienti affette da carcinoma mammario HER2low, che hanno urgente bisogno di nuove opzioni di trattamento ed esiti clinici migliori”.
L’ultimo riconoscimento dell’Fda rappresenta la terza Breakthrough Therapy Designation per trastuzumab deruxtecan nel carcinoma mammario. Il prodotto aveva già ricevuto questa designazione nel tumore al seno HER2-positivo come trattamento di seconda linea nel setting metastatico nel 2021 e come trattamento per le linee più avanzate nel 2017. Altre due Breakthrough Therapy Designation sono state concesse a trastuzumab deruxtecan nel 2020 per il carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico HER2-mutato e per il carcinoma gastrico metastatico HER2-positivo.
Tumore al seno ed espressione di HER2
Il carcinoma mammario è il tumore più diffuso ed è una delle principali cause di morte per cancro al mondo e negli Stati Uniti. Nel 2020 sono stati diagnosticati più di due milioni di casi di carcinoma mammario, con quasi 685.000 decessi a livello globale. Si stima che nel 2022 solo negli Usa saranno diagnosticati più di 290.000 nuovi casi, con più di 43.000 decessi.
HER2 è un recettore di membrana tirosin-chinasico che favorisce la crescita cellulare ed è espresso sulla superficie delle cellule di molti tipi di tumore, tra cui quello mammario, gastrico, polmonare e colorettale. È uno dei molti biomarcatori espressi nei tumori al seno.
L’espressione di HER2 è attualmente definita come positiva o negativa, ed è determinata da un test di immunoistochimica (IHC) che misura la quantità di proteina HER2 sulla superficie di una cellula tumorale, e/o da un test di ibridazione in situ (ISH), che conta le copie del gene HER2 nelle cellule tumorali. I tumori HER2 positivi sono definiti come IHC 3+, IHC 2+/ISH+, mentre i tumori HER2 negativi sono definiti come IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH-.
Fino alla metà di tutte le pazienti affette da carcinoma mammario hanno tumori con un valore di HER2 IHC 1+ o un valore di HER2 IHC 2+ in combinazione con un test ISH negativo, un livello di espressione attualmente considerato non idoneo alla terapia mirata anti-HER2. Una bassa espressione di HER2 si può riscontrare sia nella malattia ormono-positiva (HR+) sia in quella negativa (HR-).
Il test per HER2 è uno strumento ben consolidato per determinare una strategia di trattamento appropriata per le pazienti affette da carcinoma mammario metastatico. Usare come bersaglio livelli più bassi di espressione di HER2 può offrire un altro approccio per ritardare la progressione della malattia e prolungare la sopravvivenza nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico. Attualmente, la chemioterapia rimane l’unica opzione per le pazienti con malattia HR+ che progrediscono dopo la terapia endocrina. Per le pazienti con tuori HR- sono disponibili poche opzioni di terapie a bersaglio molecolare.
Lo studio DESTINY-Breast04
Lo studio DESTINY-Breast04 è un trial multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, in cui si valuta l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan (5,4mg/kg) rispetto alla chemioterapia a scelta del medico (capecitabina, eribulina, gemcitabina, paclitaxel o nab-paclitaxel) in pazienti con tumore mammario HR+ (480) o HR- (60) non resecabile e/o metastatico con bassi livelli di HER2, precedentemente trattato con una o due linee di chemioterapia.
Le pazienti sono state randomizzate secondo un rapporto 2:1 per ricevere trastuzumab deruxtecan o la chemioterapia.
L’endpoint primario dello studio è rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con malattia HR+, valutata centralmente da revisori indipendenti in cieco (BICR). Gli endpoint secondari chiave includono la PFS (valutata mediante BICR) in tutte le pazienti randomizzate (indipendentemente dallo status di HR), la sopravvivenza globale (OS) nelle pazienti con malattia HR+, e l’OS in tutte le pazienti randomizzate (indipendentemente dallo status di HR). Altri endpoint secondari includono la PFS valutata dagli sperimentatori, il tasso di risposta obiettiva (valutato mediante BICR e dagli sperimentatori), la durata della risposta (valutata mediante BICR) e la sicurezza.
Lo studio ha arruolato circa 540 pazienti in diversi centri sperimentali in Asia, Europa e Nord America.
Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un (ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata da Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile a un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.
Il prodotto è già approvato (alla dose di 5,4 mg /kg) in più di 40 Paesi, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.
Trastuzumab deruxtecan è approvato in diversi Paesi ( alla dose di 6,4 mg /kg) per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato ed HER2-positivo, precedentemente trattati con regimi a base di trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.
Il programma di sviluppo clinico di trastuzumab deruxtecan
E’ attualmente in corso un ampio e completo programma di sviluppo volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori che esprimono HER2, fra cui il carcinoma mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Sono anche in corso ulteriori studi clinici con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti antitumorali, quali l’immunoterapia.
Sono attualmente in fase di revisione in Europa, Giappone, Usa e in diversi altri Paesi le domande di autorizzazione di trastuzumab deruxtecan per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico che hanno ricevuto un precedente regime anti-HER2, sulla base dei risultati dello studio DESTINY-Breast03.
Inoltre, trastuzumab deruxtecan è attualmente in fase di revisione negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non resecabile o metastatico portatore di una mutazione HER2 (ERBB2), già trattati con una precedente terapia sistemica (dati da DESTINY-Lung01), e in Europa per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico della giunzione gastroesofagea localmente avanzato o metastatico HER2-positivo che hanno ricevuto un precedente regime anti-HER2, sulla base dei trial DESTINY-Gastric01 e DESTINY-Gastric02.