Alzheimer: da uno studio di fase II, miglioramenti in vari test della memoria grazie a nuovo farmaco mirato ai recettori NMDA
Un composto orale ‘first-in-class’ mirato ai recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) ha mostrato di portare beneficio nella malattia di Alzheimer (AD) in uno studio clinico di fase 2, ponendo le basi per uno studio completo di sicurezza ed efficacia, I cui risultati sono stati presentati a Seattle, durante il convegno annuale dell’American Academy of Neurology (AAN 2022).
L’azione di SAGE-718 e i risultati ottenuti
SAGE-718, un modulatore allosterico positivo (PAM) dell’attività del recettore NMDA, ha migliorato i punteggi medi di cinque test standard di memoria in 26 pazienti AD con lievi deficit cognitivi, ha riferito Aaron Koenig, della azienda farmaceutica Sage Therapeutics di Cambridge, Massachusetts.
I miglioramenti includevano un guadagno di 2,3 punti nel Montreal Cognitive Assessment (MoCA) nello studio di 28 giorni, un miglioramento del 50% nel test di sostituzione del simbolo della cifra (symbol digit substitution), una media di 6,9 errori in meno rispetto alle prestazioni di base a un test multitasking e un aumento di 1,1 punti su una scala a 5 punti del test di riconoscimento verbale, ha specificato Koenig.
Inoltre, questi miglioramenti sono arrivati senza un cambiamento delle prestazioni psicomotorie, il che significa che «i partecipanti non stavano semplicemente premendo i pulsanti più velocemente durante i test cognitivi» ha osservato.
Sage sta sviluppando l’agente per diversi tipi di deficit cognitivi, compresi quelli legati alla malattia di Huntington e al Parkinson, così come dell’AD. Uno studio di fase II controllato con placebo è ora in corso in pazienti con malattia di Huntington e Sage ha reso noto di prevedere entro quest’anno l’avvio di studi simili per altre indicazioni.
Arruolati 26 pazienti con lieve decadimento cognitivo
Per l’attuale studio in aperto, Koenig e colleghi hanno arruolato pazienti con decadimento cognitivo lieve o demenza lieve (Clinical Dementia Rating [CDR] di 0,5-1,0) ritenuto derivante dall’AD e punteggi MoCA (Montreal Cognitive Assessment) da 15 a 24 al basale.
I pazienti hanno inizialmente completato la batteria di cinque test cognitivi e la valutazione psicomotoria, quindi hanno ricevuto SAGE-718 (nessun nome generico è stato ancora ufficialmente assegnato al farmaco) alla dose di 3 mg ogni mattina per 2 settimane. Il farmaco è stato interrotto per 2 settimane e i pazienti hanno ripetuto la serie di test il giorno 28.
L’età media dei pazienti era di 67 anni. Circa il 70% erano donne e l’80% erano caucasici. I punteggi MoCA al basale erano in media 20,7 e circa il 90% del gruppo aveva un punteggio CDR di 0,5.
Sette dei 26 partecipanti hanno avuto eventi avversi durante lo studio, sei dei quali considerati correlati al farmaco. Koenig non ha fornito dettagli, ma ha notato che nessuno è stato ritenuto grave e nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di tali eventi avversi.
I valori di laboratorio erano tutti normali e non c’erano segni di ideazione suicidaria o cambiamenti comportamentali. «Questi risultati supportano un’ulteriore valutazione clinica di SAGE-718» per i deficit di memoria legati alle malattie neurodegenerative, ha detto Koenig.
Un settore farmaceutico in sviluppo
I farmaci mirati ad aumentare la memoria attualmente disponibili sono solo moderatamente efficaci e non per molto tempo. Tra questi c’è la memantina, che è un ampio antagonista del recettore NMDA. Poiché non è altamente efficace, la memantina è solitamente abbinata a un inibitore dell’acetilcolinesterasi, portando i rischi che derivano dalla polifarmacia.
I ricercatori sono arrivati più recentemente a credere che i PAM siano un modo migliore per modificare l’attività dei recettori e possano rivelarsi più efficaci. Questo, tuttavia, sarà noto solo quando gli studi randomizzati controllati con placebo saranno completati.
Fonte:
Koenig A, et al “SAGE-718 in patients with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer’s disease: results from the phase 2 LUMINARY study” AAN 2022.