GVHD cronica dopo trapianto allogenico di staminali: belimumab potenziale profilassi della malattia del trapianto contro l’ospite
Nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali, l’anticorpo monoclonale belimumab sembra essere un trattamento promettente per la profilassi della malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) cronica, in grado di inibire la proteina BAFF e di limitare la sopravvivenza della cellule B autoreattive. A suggerirlo è un piccolo studio di fase 1, che necessita di ulteriori convalide, presentato ai recenti Transplantation & Cellular Therapy Meetings.
Belimumab, che è approvato sia negli Stati Uniti sia nell’Unione europea per il trattamento di pazienti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES) o nefrite lupica attiva, ha dimostrato di essere ben tollerato e non associato a casi di infezione grave o di mielosoppressione quando è stato somministrato in pazienti che erano in remissione dopo aver avuto un tumore ematologico.
In totale, due dei 9 pazienti trattati con belimumab nello studio hanno sviluppato una GVHD cronica moderata-grave; uno è deceduto e l’altro aveva avuto una risposta iniziale alla terapia.
«Questi dati descrivono per la prima volta l’uso di belimumab per la profilassi della GVHD cronica», ha dichiarato Iskra Pusic, della Washington University School of Medicine di St. Louis, durante la presentazione dei risultati. «Belimumab è stato molto ben tollerato e l’assenza di infezioni gravi e di mielosoppressione è molto rassicurante».
Belimumab e i presupposti dello studio
Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1λ, interamente umanizzato, che si lega a BAFF (responsabile della maturazione e proliferazione dei linfociti B), impedendogli di legarsi ai recettori presenti sulle cellule B (BCR) e impedendo quindi la sopravvivenza delle cellule B autoreattive.
Dal momento che le cellule B giocano un ruolo importante nella fisiopatologia della GVHD cronica e che BAFF ha a sua volta un ruolo sostanziale promuovendo la trasduzione del segnale attraverso il recettore delle cellule B (BCR), i ricercatori hanno ipotizzato che belimumab potrebbe essere efficace nel prevenire questa patologia.
«L’interazione e la risposta coordinata delle cellule T e B sono necessarie per il mantenimento della GVHD cronica», ha spiegato la Pusic. «Sappiamo che la modulazione selettiva di questa risposta alloreattiva, anziché l’immunosoppressione generale, potrebbe rappresentare un meccanismo di prevenzione promettente per la GVHD, pur consentendo e preservando l’effetto graft-vs-leukemia».
Lo studio
Per testare la loro ipotesi, i ricercatori hanno quindi avviato uno studio accademico monocentrico nel quale hanno arruolato 9 pazienti affetti da diversi tumori ematologici (leucemia mieloide acuta, leucemia linfoblastica acuta, sindromi mielodisplastiche e linfoma) per valutare se colpire BAFF subito dopo il trapianto allogenico potesse avere un effetto favorevole sull’incidenza o la gravità della GVHD cronica.
I pazienti arruolati avevano ricevuto cellule staminali da sangue periferico mobilizzate da 10/10 donatori aploidentici parenti o non parenti dei pazienti ed erano stati sottoposti a un condizionamento mieloablativo o non mieloablativo con tacrolimus, metotrexate e globulina antitimocitaadulti. Inoltre, erano in remissione completa e 30 giorni dopo il trapianto risultavano anche negativi per la malattia minima residua (MRD). Sette pazienti sono stati trattati con ATG e uno con ciclofosfamide nel post-trapianto.
I partecipanti sono stati trattati con belimumab 10 mg/kg ogni 2 settimane per tre dosi, seguite da altre quattro dosi a intervalli mensili. Il trattamento con l’anticorpo è iniziato da 50 a 80 giorni dopo il trapianto di cellule allogenico.
I pazienti che hanno ricevuto almeno una dose sono stati valutati per la sicurezza, mentre quelli che hanno ricevuto almeno due dosi sono stati valutati anche per l’efficacia.
Altri risultati
Il tempo mediano di follow-up dopo il trapianto è stato di 28 mesi (range: 12-43) e il tempo mediano dal completamento della terapia con belimumab è stato di 23 mesi (range: 4-29).
Otto su 9 pazienti hanno ricevuto tutte e sette le dosi di belimumab previste con successo e dopo più di 20 mesi di follow-up (range: 20-29 mesi), cinque pazienti erano in vita, senza segni di GVHD cronica.
Due pazienti hanno sviluppato una GVHD cronica che ha coinvolto cute, occhi, bocca e fegato. In un paziente si è verificata dopo il quinto ciclo di belimumab e le sue condizioni sono migliorate dopo trattamento con tacrolimus, ruxolitinib e steroidi somministrati in modo graduale. L’altro paziente, nel quale la GVHD cronica era insorta 2 mesi dopo l’ultimo ciclo di belimumab, è deceduto per complicazioni legate a una polmonite.
Un altro paziente, un mese dopo il completamento dei sette cicli ha avuto una ricaduta di leucemia mieloide acuta ed è stato trattato con enasidenib e infusione di linfociti da donatore. Questo paziente è attualmente in vita a 16 mesi dal trattamento e riceve prednisone per una lieve GVHD cronica orale e del tratto gastrointestinale superiore.
Un paziente che ha sviluppato trombocitopenia ha dovuto ridurre il trattamento a tre cicli e 3 mesi dopo ha avuto una ricaduta di linfoma.
In tre pazienti si è sviluppata GVHD acuta di stadio 1 a livello cutaneo, in due dei quali la patologia si è risolta completamente con una terapia d’urto con alte dosi di steroidi, mentre un paziente ha sviluppato una GVHD cronica in sovrapposizione.
Eventi avversi lievi
Gli eventi avversi sono stati tutti di grado non superiore a 2. Non sono stati segnalati casi di infezioni significative o mielosoppressione, anche se un paziente ha avuto un’infezione da citomegalovirus. Non si sono registrate, invece, reazioni legate all’infusione o di ipersensibilità.
«Sebbene il risultato del nostro studio abbia effettivamente bisogno di ulteriori convalide con uno studio più ampio, per valutare in modo più approfondito l’impatto di belimumab sull’incidenza della GVHD cronica, questi risultati preliminari sono incoraggianti», ha concluso l’autrice, aggiungendo che nei prossimi studi la stratificazione del rischio dovrebbe rappresentare un aspetto importante da valutare.
Bibliografia
I. Pusic, et al. Use of belimumab for prophylaxis of chronic graft-versus-host disease. Transplantation & Cellular Therapy Meetings 2022; abstract 34. Link