Secondo i risultati di uno studio ibrutinib sembra essere un trattamento efficace e sicuro per i piccoli pazienti con GVHD
In pazienti pediatrici con malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) cronica non trattata in precedenza oppure recidivata o refrattaria, l’inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib sembra essere un trattamento efficace e sicuro. A suggerirlo sono i risultati dello studio di fase 1/2 iMAGINE (NCT03790332) presentati ai recenti Transplantation & Cellular Therapy Meetings, a Salt Lake City.
Gli autori hanno riportato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 78% in tutti i pazienti con GVHD cronica valutati, dell’83% in quelli näive a precedenti trattamenti e del 77% in quelli con malattia recidivata o refrattaria.
I presupposti dello studio
«La GVHD cronica è una complicanza del trapianto allogenico rischiosa, che può potenzialmente mettere in pericolo la vita dei pazienti», ha spiegato Paul A. Carpenter, del Fred Hutchinson Cancer Research Center durante la presentazione dei risultati.
L’autore ha ricordato che per i bambini ci sono poche opzioni terapeutiche disponibili e la maggior parte degli studi su potenziali terapie nella popolazione pediatrica avevano campioni di piccole dimensioni. Inoltre, ha aggiunto, i trattamenti attuali hanno un’efficacia subottimale e il loro utilizzo è spesso basato solo sui dati ottenuti negli adulti.
Ibrutinib, farmaco orale che si assume una volta al giorno, è la prima terapia approvata negli Stati Uniti per i pazienti adulti con GVHD cronica dopo il fallimento di una precedente terapia sistemica.
Lo studio iMAGINE
Partendo da queste premesse, gli sperimentatori hanno quindi avviato lo studio iMAGINE, un trial multicentrico internazionale, in aperto, che ha incluso 59 pazienti (età mediana: 13 anni; il 71% maschi) con GVHD cronica moderata-grave non trattata in precedenza, recidivata o refrattaria e li hanno sottoposti al trattamento con ibrutinib.
Lo studio consisteva di due parti. Nella parte A, di dose finding e valutazione della sicurezza, è stata determinata la farmacocinetica di ibrutinib in bambini di età compresa tra uno e 12 anni, somministrato in capsule o in sospensione orale una volta al giorno partendo da una dose iniziale di 120 mg/m². Dopo 14 giorni, se non si manifestavano tossicità legate al trattamento di grado 3 o superiore la dose veniva aumentata a 240 mg/m², che equivale alla dose di partenza di 420 mg per gli adulti.
L’obiettivo principale della parte A dello studio era determinare la dose equivalente pediatrica raccomandata. «Una volta stabilita questa, i pazienti di età compresa tra uno e 12 anni potevano essere arruolati nella parte B e trattati appunto con questo dosaggio», ha spiegato Carpenter. Nella parte B dello studio sono stati quindi inclusi pazienti di età uguale o superiore a 12 anni che sono stati trattati ibrutinib alla dose di 420 mg una volta al giorno.
Il trattamento è continuato fino a quando è risultato necessario, fino all’inizio di una nuova terapia sistemica o alla progressione della GVHD cronica, alla comparsa di una recidiva della malattia sottostante o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
Maggioranza dei pazienti già trattata
I pazienti già trattati con terapie sistemiche (47) erano già stati sottoposti a una mediana di due linee di terapia ed avevano già effettuato fino a 12 linee in precedenza, mentre 12 pazienti sono stati trattati con ibrutinib come terapia di prima linea. Il 64% dei pazienti arruolati aveva una malattia maligna sottostante e un’indicazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati da farmacocinetica e sicurezza, mentre gli endpoint secondari includevano la durata della risposta, l’ORR secondo i criteri del NIH del 2014, la sopravvivenza globale (OS) e gli outcome riferiti dai pazienti.
La durata mediana del trattamento è stata di 8 mesi.
Risposta indipendente da trattamento precedente oppure no
I risultati hanno dimostrato che i profili di concentrazione plasmatica di ibrutinib alla dose di 240 mg/m² nei pazienti pediatrici sono paragonabili a quelli ottenuti negli adulti con GVHD cronica trattati con ibrutinib alla dose di 420 mg/die.
La risposta dei pazienti è risultata indipendente dall’aver ricevuto o meno una precedente terapia. Infatti, hanno ottenuto una risposta di durata di almeno un anno il 60% dei pazienti naïve al trattamento e il 58% di quelli con GHVD cronica recidivata o refrattaria.
Il tempo mediano di risposta è stato di 4 settimane e quello di raggiungimento della migliore risposta pari a 6 settimane.
Inoltre, si è osservata una risposta mantenuta per almeno 20 settimane nel 70% dei pazienti non trattati in precedenza e nel 58% di quelli con malattia recidivata o refrattaria.
Infine, è stato rilevato che il 44% dei pazienti di almeno 12 anni ha ottenuto miglioramenti dei punteggi della Lee Symptom Scale in due o più visite consecutive.
Profilo di sicurezza confermato
Il profilo di sicurezza di ibrutinib nello studio è risultato coerente con quello già noto del farmaco.
Il 64% dei pazienti ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore e il 24% ha sviluppato eventi avversi che hanno richiesto l’interruzione definitiva della terapia.
Tra gli eventi avversi più frequenti, cioè quelli verificatisi almeno nel 10% dei pazienti, è da segnalare la stomatite, che ha avuto un’incidenza del 17%, «una percentuale più alta di quella che vediamo negli adulti», ha detto Carpenter.
Conclusioni
«Ibrutinib, somministrato alla dose raccomandata pediatrica di 240 mg/m² in pazienti con meno di 12 anni, ha fatto registrare curve concentrazione-tempo nel plasma coerenti con quelle che ci aspetteremmo con la dose piena per gli adulti nei pazienti dai 12 anni in su », ha detto l’autore.
«Il farmaco ha mostrato un’attività clinicamente significativa nei bambini con GVHD cronica moderata-grave, con risultati di efficacia e sicurezza simili a quelli riportati negli adulti» ha concluso, infine, Carpenter.
Bibliografia
P.A, Carpenter, et al. 126 Prospective Trial of Ibrutinib for the Treatment of Pediatric Chronic Graft-Versus-Host Disease. Transplantation & Cellular Therapy Meetings 2022; abstract 126. Link