Ictus ischemico acuto: tenecteplase, trombolitico somministrato in bolo alla dose di 0,25 mg/kg, non è risultato inferiore ad alteplase, lo standard di cura
In un ampio studio randomizzato condotto in pazienti con ictus ischemico acuto e presentato a Lione (Francia) durante l’European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2022, tenecteplase – trombolitico somministrato in bolo alla dose di 0,25 mg/kg – non è risultato inferiore ad alteplase, lo standard di cura. Si tratta dello studio Canadian Alteplase Compared to Tenecteplase (ACT) che ha coinvolto 1600 pazienti, il più grande trial mai condotto finora con tenecteplase, che i ricercatori sperano possa cambiare la pratica clinica.
I risultati sono stati esposti da Rick Swartz, direttore della Stroke Research Unit presso il Sunnybrook Health Sciences Centre e dello Stroke Program dell’Università di Toronto, e da Bijoy Menon, professore di Neurologia presso l’Università di Calgary (Alberta, Canada).
«Lo scopo di questo studio era quello di rispondere alla domanda se si potesse sostituire alteplase con tenecteplase in tutti i pazienti con ictus che ricevono trombolisi nella pratica professionale» ha detto Menon. «La nostra sensazione era che se potevamo dimostrare la non inferiorità di tenecteplase in un grande studio pragmatico, allora tutti gli altri vantaggi del farmaco – uso di un singolo bolo, maggiore costo-efficacia, maggiore velocità potenziale – sarebbero stati sufficienti a giustificare una modificazioni della pratica».
Tendenza alla superiorità per esiti funzionali a 90 giorni, simile sicurezza
«I risultati hanno mostrato chiaramente la non inferiorità di tenecteplase rispetto ad alteplase per esiti funzionali a 90 giorni, con una tendenza verso la superiorità, mentre la sicurezza era simile per i due farmaci» ha riferito Swartz, che ha ricordato come alteplase sia lo standard di cura per la trombolisi endovenosa nei pazienti con ictus ischemico acuto.
Tenecteplase ha un’emivita più lunga, può essere somministrato come singolo bolo e può aumentare la perfusione nelle lesioni dei grandi vasi, ha aggiunto. Gli studi di fase 2 hanno dimostrato un’efficacia e una sicurezza potenziali alla dose di 0,25 mg/kg, ma l’efficacia e la sicurezza del mondo reale rimangono poco chiare nella pratica quotidiana.
Lo studio ACT si è proposto di stabilire se, nei pazienti con ictus ischemico acuto nella pratica clinica di routine, il trattamento con tenecteplase alla dose di 0,25 mg/kg fosse non inferiore ad alteplase in termini di esito funzionale a 90 giorni.
Coinvolti 1600 pazienti in 22 Stroke Unit in tutto il Canada
I ricercatori – in 22 centri in tutto il Canada – hanno assegnato in modo casuale 1600 pazienti con ictus ischemico acuto eleggibili per trombolisi ad alteplase o tenecteplase 0,25 mg/kg.
Le caratteristiche basali erano simili nei due gruppi. L’età media era di 73/74 anni, il 50% dei pazienti era rappresentato da donne, il punteggio basale della National Institutes of Health Stroke Scale era 9 nel braccio tenecteplase e 10 nel braccio alteplase, circa il 25% dei pazienti aveva un’occlusione di grandi vasi e il 7% era stato trattato in centri ictus primari.
I tempi di flusso di lavoro riflettevano la pratica canadese con un tempo da insorgenza dell’ictus a presentazione in ospedale (onset-to-door time) di circa 80 minuti e un tempo da ammissione ospedaliera a inizio trombolisi (door-to-needle time) di circa 36 minuti (lo stesso in entrambi i bracci dello studio).
I risultati primari hanno mostrato che lo studio ha raggiunto la soglia di non inferiorità. L’eccellente risultato funzionale alla Scala di Rankin modificata a 90 giorni (mRS) – 0-1 – è stato raggiunto nel 36,9% dei pazienti nel gruppo tenecteplase rispetto al 34,8% nel gruppo alteplase, dando una differenza di rischio non aggiustata del 2,1% (IC 95%, da -2,6 a 6,9). Il limite di confidenza inferiore di -2,6 era superiore alla soglia del 5% fissata per la non inferiorità.
Nessuna differenza tra i due gruppi è stata osservata in nessuno degli esiti secondari, tra cui mRS 0-2, punteggio mRS mediano, utilizzo endovascolare e durata della degenza.
In termini di sicurezza, i due farmaci sembravano simili. Nei gruppi tenecteplase vs alteplase, rispettivamente, la morte si è verificata nel 15,2% vs 15,6%; l’emorragia intracerebrale sintomatica nel 3,4% vs 3,1%; il ricorso a trasfusioni nello 0,7% vs 0,8%; e il riscontro di qualsiasi emorragia all’imaging nel 19,4% vs 20,2%.
Benefici più marcati in due specifici sottogruppi
I risultati sono stati simili in tutti i sottogruppi. «Non abbiamo visto alcuna eterogeneità di effetto. Non c’era alcun sottogruppo nell’analisi per sottogruppi prespecificata in cui tenecteplase non fosse nella direzione del beneficio» ha detto Swartz.
Menon ha sottolineato che c’erano un paio di sottogruppi di interesse, tra i quali i pazienti con occlusione di grandi vasi e quelli con tempi di trattamento più brevi (tempi onset-to-needle inferiori a 180 minuti), in cui c’erano trend più evidenti verso il beneficio nel gruppo tenecteplase.
«A nostro parere, sulla base di questi risultati, tenecteplase è un’alternativa molto ragionevole all’alteplase nei pazienti che soddisfano le indicazioni standard per la trombolisi endovenosa in ogni sottogruppo» ha concluso Menon.
Sebbene lo studio abbia mostrato chiaramente la non inferiorità di tenecteplase ad alteplase, non ha mostrato la superiorità statistica. A tale proposito, Swartz ha precisato che questo era uno studio di non inferiorità. La stima puntuale per un esito primario funzionale eccellente era superiore del 2,1% con tenecteplase rispetto ad alteplase. Inoltre, gli intervalli di confidenza ‘attraversavano’ lo zero, ma questa analisi non era stata alimentata per essere uno studio di superiorità.
Menon ha aggiunto: «Se dovessimo dimostrare la superiorità – partendo da questi risultati con una differenza del 2,1% nella stima puntuale – dovremmo fare uno studio su almeno 5000 pazienti. A mio avviso, dati i vantaggi pratici di tenecteplase, uno studio di non inferiorità dovrebbe essere sufficiente per cambiare la pratica professionale».
L’importanza della dose
Facendo notare che un altro studio presentato nella stessa sessione (NOR-TEST 2A) è stato interrotto precocemente a causa di problemi di sicurezza con una dose più elevata di tenecteplase (0,4 mg/kg), i ricercatori dello studio ACT hanno sottolineato che la dose utilizzata era della massima importanza.
«Abbiamo scelto la dose di 0,25 mg/kg in base alla nostra valutazione di tutti i dati precedenti che suggerivano che la dose di 0,4 mg/kg non mostra alcun vantaggio di efficacia rispetto a 0,25 mg/kg ma può causare più danni» ha detto Menon.
Swartz ha aggiunto: «I due studi – ACT e NOR-TEST 2A – si completano a vicenda in quanto sappiamo da ACT che abbiamo l’equivalenza ad alteplase a 0,25 mg/kg, ma sappiamo anche da NOR-TEST 2A che non arriviamo alla dose di 0,4 mg/kg».
Fonte:
Menon B, Buck B, Singh N, et al. Alteplase compared to tenecteplase (ACT) randomized controlled trial. European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2022: Abstract 1712. doi: 10.1177/23969873221094907. Link