L’AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità di lumasiran per il trattamento dell’iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1)
AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità di lumasiran per il trattamento dell’iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1). Il farmaco sfrutta la tecnologia della RNA interference ed è stato sviluppato da Alnylam, azienda leader mondiale di questa tecnologia. Ha come target l’acido ribonucleico messaggero (mRNA) del gene idrossiacido ossidasi 1 (HAO1) – che codifica glicolato ossidasi (GO). Al farmaco, che verrà commercializzato con il marchio Oxlumo, è stato riconosciuto il requisito dell’innovazione terapeutica che comporta una serie di vantaggi concreti come, ad esempio, l’inserimento nel fondo dei farmaci innovativi.
L’iperossaluria primitiva di tipo 1 è una malattia genetica ultra-rara caratterizzata da un’eccessiva produzione di ossalato, che porta alla degenerazione della funzionalità renale fino allo stadio terminale con necessità di terapia sostitutiva (CKD stadio 5 e ad altre complicanze sistemiche derivanti dall’accumulo massivo di ossalati in tutto il corpo. Colpisce circa 1-3 individui per milione di persone in Europa e negli Stati Uniti. L’eterogeneità nella manifestazione della malattia spesso contribuisce a ritardi nella diagnosi, con un tempo mediano di diagnosi di circa sei anni. La PH1 determina danno renale progressivo con conseguente necessità di ricorso alla dialisi intensiva e al trapianto di rene per il trattamento della malattia renale cronica e del fegato per poter fornire l’enzima sano, come una sorta di terapia enzimatica. Il trapianto combinato, simultaneo o sequenziale, è una procedura altamente complessa e invasiva associata a un elevato rischio di morbilità e mortalità, e richiede immunosoppressione per tutta la vita.
“Dopo la diagnosi, sinora i bambini erano sottoposti a dialisi intensiva, per evitare l’accumulo sistemico di ossalati e i danni soprattutto della retina e dell’osso che ne conseguivano. La dialisi intensiva ha un impatto molto alto sulla qualità della vita, considerato che viene eseguita in ospedale 6 giorni su 7 per almeno 4-5 ore.
In attesa del trapianto combinato rene e fegato, unica prospettiva di trattamento sinora, questi bambini avevano una vita sostanzialmente legata all’ospedale limitando fortemente le normali attività dei bambini, inclusa la frequenza scolastica necessariamente limitata alla mezza giornata e le attività sportive che diventano pressoché impossibili. Il trattamento dialitico così intensivo consente di ridurre i livelli di ossalato nel sangue in modo da non danneggiare le ossa, la retina, il cervello e gli altri organi in attesa del trapianto combinato.
Spesso si tratta di bambini molto piccoli, che richiedono trattamenti lunghi e frequentemente poco tollerati, che trascorrevano la maggior parte della giornata in ospedale rinunciando alla scuola materna. Per i bambini più grandi la dialisi viene eseguita nell pomeriggio in modo da consentire la frequenza scolastica, ma non resta altro tempo per i compiti, lo sport e gli amici” spiega la prof.ssa Licia Peruzzi, SC Nefrologia, dialisi e trapianto-AOU Città della Salute e della Scienza di Torino.
L’insorgenza dei sintomi varia dall’infanzia alla sesta decade di vita: genericamente le manifestazioni sono particolarmente severe nel paziente pediatrico mentre, nel paziente adulto la malattia si presenta spesso in forma meno aggressiva rispetto all’età pediatrica.
“Nelle forme di malattia con mutazioni genetiche particolarmente impattanti sull’attività dell’enzima AGT, l’ossalato si accumula molto velocemente, talora sin dall’epoca neonatale, per cui entro i primi mesi di vita i bambini sviluppano una nefrocalcinosi molto grave, ovvero i reni sono completamente calcificati da calcio ossalato, e si sviluppa insufficienza renale e necessità di dialisi” aggiunge la prof.ssa.Peruzzi.
“E’ una malattia che condiziona moltissimo non solo la vita dei pazienti ma anche quella di tutta la famiglia: le tante ore passate in ospedale e i ricoveri ripetuti per le complicanze frequenti rendono pressoché impossibile la vita familiare normale e quasi sempre costringono uno dei genitori a rinunciare al lavoro per poter seguire il bambino” prosegue la prof.ssa. Peruzzi.
Fino a poco tempo fa le uniche opzioni di trattamento disponibili erano il trapianto combinato di fegato e rene, e le terapie di supporto come la supplementazione con vitamina B6, nei casi con mutazioni sensibili a questa vitamina e la introduzione forzata di acqua e citrato di potassio, un inibitore della cristallizzazione del calcio ossalato, finché era ancora presente la diuresi.
“Il trapianto di fegato, fornendo l’enzima AGT funzionante è risolutivo, ma se si è sviluppata insufficienza renale con necessità di dialisi è necessaria anche la sostituzione della funzione renale con trapianto di rene. In genere il trapianto combinato simultaneo viene eseguito nei bambini più grandi, nei bambini molto piccoli è un intervento più difficile, con elevata mortalità (fino al 20%) e quindi talora si preferisce il sequenziale.
Nonostante la dialisi intensiva, l’accumulo massivo di ossalati si verifica ugualmente, e la mobilizzazione degli ossalati che avviene dopo la ripresa della diuresi del rene trapiantato, può determinare una inondazione di ossalati nel nuovo rene con recidiva della malattia fino alla perdita del rene trapiantato.
In qualche caso gli ossalati mobilizzati possono danneggiare acutamente e irreversibilmente anche la retina” aggiunge la prof.ssa. Peruzzi.
Per la prima volta, lumasiran offre ai bambini e agli adulti affetti da PH1 una nuova opzione terapeutica per affrontare la causa eziopatogenetica di questa malattia e prevenire la produzione di ossalato. I dati mostrano riduzioni significative e durature dell’ossalato urinario e plasmatico con un profilo di sicurezza e tollerabilità incoraggiante, fornendoci la speranza di migliorare le cure per questi pazienti.
L’approvazione si basa sui risultati di efficacia e sicurezza di lumasiran nei pazienti PH1, inclusi i dati di entrambi gli studi di fase 3 “ILLUMINATE-A” e “ILLUMINATE-B”. I principali endpoint primari e secondari comprendevano la riduzione dell’ossalato urinario e plasmatico e la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la normalizzazione o la quasi-normalizzazione dell’ossalato urinario in risposta al farmaco rispetto al placebo.
Come funziona il lumasiran
Lumasiran è un piccolo acido ribonucleico interferente a doppio filamento (siRNA) che riduce i livelli dell’enzima glicolato ossidasi (GO) avente come target l’acido ribonucleico messaggero (mRNA) del gene idrossiacido ossidasi 1 (HAO1) negli epatociti mediante RNA-interference. È stato studiato per il trattamento dell’iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1) in tutte le fasce d’età. Poiché l’enzima GO si trova a monte dell’enzima alanina-gliossilato aminotransferasi (AGT) che causa PH1, il meccanismo d’azione di lumasiran è indipendente dalla mutazione del gene AGXT sottostante.
Il farmaco funziona degradando l’RNA messaggero di HAO1 e riducendo la sintesi di GO, che inibisce la produzione epatica di ossalato, il metabolita tossico responsabile delle manifestazioni cliniche di PH1.
“Stiamo usando lumasiran da un anno e mezzo, attualmente abbiamo due bambini in trattamento. Uno di questi due è stato identificato a 5 mesi e senza il farmaco avrebbe avuto il destino del trapiantato fegato rene, perché ha una forma severa con già calcificazione dei reni quando è arrivato alla prima osservazione in ospedale. Grazie a lumasiran questo bambino ha avuto un congelamento del danno renale già presente, senza ulteriore peggioramento e ha una funzione renale normale che gli consente di vivere una vita normale. La terapia, infatti, viene somministrata sottocute una volta al mese all’inizio e poi ogni 3 mesi. Con questo trattamento è stato bloccato completamente l’accumulo degli ossalati, e non si sono verificati danni agli altri organi. Il trattamento permette di non far progredire la malattia. Purtroppo, il trattamento non consente di rimuovere l’ossalato già depositato e quindi non si riesce a curare il danno avvenuto prima dell’inizio di lumasiran. Per questo motivo il trattamento precoce, prima che il danno da deposito di ossalati sia avanzato è la strategia migliore” sottolinea la prof.ssa Peruzzi.
Nello studio registrativo ILLUMINATE-A, lumasiran ha dimostrato di ridurre significativamente i livelli di ossalato urinario rispetto al placebo, con la maggior parte dei pazienti che raggiungono livelli normali o quasi normali.
Reazioni del sito di iniezione (PVR) sono state le più comuni reazioni avverse legate al farmaco. Nello studio pediatrico di fase 3, ILLUMINATE-B, lumasiran ha dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza coerente con quello osservato in ILLUMINATE-A.
Lumasiran utilizza la tecnologia del coniugato Alnylam Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc, progettata per aumentarne la potenza e la durata e viene somministrato tramite iniezione sottocutanea una volta al mese per tre mesi, poi una volta al trimestre a una dose basata sul peso corporeo effettivo.
Per i pazienti che pesano meno di 10 kg, il dosaggio continuo rimane mensile. Il farmaco deve essere somministrato da un operatore sanitario.
“Questa terapia può essere utilizzata sia in pazienti non ancora in dialisi ma anche per chi è già dializzato considerato che grazie al suo meccanismo va a bloccare l’accumulo di ossalati in tutto il corpo, limitando il danno soprattutto delle ossa e della retina dal momento in cui inizia la sua somministrazione. Dunque, è fondamentale la diagnosi precoce per consentire anche un inizio precoce della terapia e avere risultati significativi su tutte le complicanze della malattia” precisa la prof.ssa Peruzzi
In conclusione, come evidenzia la prof.ssa Peruzzi “Per quello che vediamo e sappiamo ad oggi, grazie a questo innovativo farmaco la vita dei piccoli pazienti cambia radicalmente, con la prospettiva di fronte a una diagnosi precoe e a un avvio precoce del trattamento di non avere piuù bisogno più di dialisi intensiva di trapianto rene e fegato. Non sappiamo ancora se potrà essere somministrato a vita ma i rapidi avanzamenti della ricerca farmacologica e medica ci danno prospettive di avere in futuro soluzioni ancora migliori anche sul lungo termine”.
Studi che hanno portato all’approvazione del farmaco
L’approvazione nell’Unione europea si basa sui risultati di efficacia e sicurezza di entrambi gli studi ILLUMINATE-A e ILLUMINATE-B di fase 3 di lumasiran.
Nello studio ILLUMINATE-A condotto su adulti e bambini di sei anni o più, lumasiran ha raggiunto l’endpoint primario con una riduzione media del 53% dell’ossalato urinario rispetto al placebo e ha mostrato una riduzione media del 65% dell’ossalato urinario rispetto al basale. L’84% dei pazienti ha raggiunto livelli normali (1) o quasi normali (2) di ossalato urinario e più della metà dei pazienti (52%) ha raggiunto la normalizzazione, rispetto allo 0% del gruppo placebo. I risultati dello studio ILLUMINATE-A sono stati presentati nel giugno 2020 al congresso internazionale virtuale dell’European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA).
Nello studio di fase 3 ILLUMINATE-B, i risultati di efficacia e il profilo di sicurezza di lumasiran nei neonati e nei bambini di età inferiore ai sei anni sono risultati simili a quelli osservati in ILLUMINATE-A. I risultati dello studio pediatrico ILLUMINATE-B sono stati presentati il 22 ottobre al Congresso annuale virtuale della Società Americana di Nefrologia (ASN).