Distrofia muscolare di Duchenne (DMD): il prednisone o il deflazacort somministrati ogni giorno si sono dimostrati più efficaci della terapia a 10 giorni
In ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), il prednisone o il deflazacort somministrati ogni giorno si sono dimostrati superiori a un regime basato sulla somministrazione di prednisone per 10 giorni alternati a 10 giorni di sospensione, secondo lo studio internazionale randomizzato FOR-DMD, I cui risultati sono stati pubblicati su “JAMA”.
Entrambi i regimi giornalieri hanno portato a «un miglioramento significativo in 3 anni» nei punteggi che riassumono la funzione motoria, la salute respiratoria e la soddisfazione del trattamento, riferiscono gli autori, guidati da Michela Guglieri, dell’Università di Newcastle (Inghilterra).
Indagine sugli schemi più utilizzati
Sebbene gli agenti più recenti siano ora approvati per la DMD, i corticosteroidi rimangono la base della terapia. Molti studi hanno confermato che gli steroidi aumentano la funzione muscolare, ma i programmi di dosaggio nella pratica di routine variano ampiamente. Guglieri e colleghi sottolineano che quando hanno iniziato a pianificare lo studio in corso nel 2004, i sondaggi medici hanno trovato 29 diversi regimi in uso.
Tali indagini hanno anche identificato tre specifici schemi come I più utilizzati:
- Prednisone giornaliero a 0,75 mg/kg
- Deflazacort giornaliero a 0,90 mg/kg
- Cicli di prednisone a 0,75 mg/kg per 10 giorni seguiti da 10 giorni di sospensione
Un consorzio di ricerca internazionale ha stabilito che era necessario uno studio randomizzato per stabilire quale, nel caso, fosse il migliore. Tale studio in realtà è iniziato nel 2012, con la randomizzazione di 196 ragazzi con DMD (età media 5,8) naïve agli steroidi ai tre regimi, con esiti monitorati per 3 anni.
I principali esiti primari indagati
La maggior parte dei partecipanti proveniva dagli Stati Uniti e dal Regno Unito, e circa un terzo da Canada, Germania e Italia. Le seguenti tre misure hanno costituito i risultati primari:
- Velocità nel sollevarsi dal pavimento
- Capacità vitale forzata
- Punteggio del paziente o del genitore sul Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication a 100 punti
Le misure secondarie includevano velocità di corsa/camminata di 10 m, distanza percorsa a piedi in 6 minuti, funzione cardiaca, gamma di movimento della caviglia, North Star Ambulatory Assessment e altri.
La velocità media di sollevamento dal pavimento al basale era di 0,19 aumenti al secondo (originariamente, questa misura era stata impostata come tempo per sollevarsi, ma questo si è rivelato matematicamente poco pratico quando alcuni partecipanti non erano in grado di sollevarsi affatto, e quindi avevano un tempo di aumento dell’infinito). La velocità di camminare o correre 10 m era in media di circa 1,7 m/secondo e la capacità vitale forzata media era di 1,1 L o circa l’86% del previsto.
Il vantaggio dei regimi giornalieri sul ciclo prednisone on/off era concentrato nella misura della velocità di sollevamento. Quando testata all’anno 3, la velocità di sollevamento per il prednisone giornaliero e il deflazacort giornaliero ha raggiunto rispettivamente 0,236 e 0,240 al secondo, mentre ha raggiunto solo 0,180 per il prednisone intermittente (P = 0,003 vs prednisone giornaliero e P = 0,017 vs deflazacort giornaliero).
Non c’era alcuna differenza sostanziale tra i regimi per la capacità vitale forzata, che superava 1,4 L in tutti i gruppi all’anno 3, o il Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication.
Tuttavia, tutte le misure secondarie che valutavano la funzione motoria hanno favorito i due regimi giornalieri. Per esempio, la velocità di corsa/camminata di 10 m era maggiore di circa 0,3 m/secondo in entrambi i gruppi di dosaggio giornaliero rispetto al prednisone on/off (entrambi P=0,001). I risultati sono stati non univoci per altri esiti secondari. Durante lo studio, l’8% dei partecipanti ha perso la capacità di camminare e il 14% non poteva più alzarsi dal pavimento.
Profili di sicurezza paragonabili
I risultati di sicurezza sono stati secondo quanto atteso e non differivano marcatamente tra i regimi, tranne per il fatto che i pazienti con prednisone giornaliero hanno guadagnato un punto completo di BMI in più di quelli con dosaggio intermittente. L’aumento di peso nei due gruppi è stato all’incirca lo stesso – circa 13 kg (29 libbre) – entrambi significativamente maggiori, di circa 3 kg, rispetto al gruppo deflazacort giornaliero.
Riduzioni del dosaggio a causa di eventi avversi (AE) sono state effettuate per metà del gruppo prednisone giornaliero e circa il 35% degli altri due bracci dello studio. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato a tali riduzioni sono stati l’aspetto cushingoide, l’aumento di peso e comportamenti anormali.
D’altra parte, le riduzioni erano di solito temporanee e, in quasi il 90% dei casi, riflettevano la scelta di non aumentare i dosaggi secondo la formula originale basata sul peso, piuttosto che una riduzione assoluta dei milligrammi somministrati. All’anno 3, il 67%-75% dei partecipanti stava assumendo le dosi prescritte dal protocollo.
I limiti dello studio
Lo studio ha sofferto anche di altri problemi, che possono sminuire la sua conclusività. Guglieri e colleghi inizialmente speravano di arruolare 300 pazienti, ma hanno dovuto interrompere il reclutamento a 196 perché si stava rivelando troppo lento. Ciò li ha lasciati carenti rispetto al numero calcolato per fornire l’80% di potere per trovare differenze significative in almeno due delle tre misure di esito primario.
Alcuni partecipanti non hanno completato tutti e 3 gli anni di follow-up; Guglieri e colleghi avevano almeno 30 mesi di dati per l’84% dei 196 randomizzati.
Inoltre, la carenza di farmaci in studio ha significato che circa il 40% dei partecipanti ha dovuto passare al prednisone giornaliero in aperto per periodi di alcune settimane nella maggior parte dei casi (anche se il passaggio è durato diversi mesi per 14 pazienti in Italia e Canada).
Inoltre, 11 partecipanti hanno deciso di partecipare a studi di altri farmaci pur rimanendo in FOR-DMD – è una condizione rara con un pool limitato di potenziali partecipanti allo studio – in modo tale che i loro dati dopo aver iniziato questi altri studi dovevano essere esclusi dall’analisi corrente.
Guglieri e colleghi sottolineano che alcuni aspetti dell’efficacia e della sicurezza di specifici regimi steroidei potrebbero richiedere più di 3 anni per essere valutati pienamente e hanno riconosciuto che i tre testati, sebbene ritenuti i più comuni, non sono necessariamente i migliori possibili.
Bibliografia:
Guglieri M, Bushby K, McDermott MP, et al. Effect of Different Corticosteroid Dosing Regimens on Clinical Outcomes in Boys With Duchenne Muscular Dystrophy: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327:1456-68. doi: 10.1001/jama.2022.4315. Link