Una dose ultra-elevata di metilcobalamina rallenta il declino funzionale del 43% nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) in fase iniziale. La dose di 50 mg è stata somministrata due volte alla settimana tramite iniezione intramuscolare. Nello studio di fase 3, i cui risultati sono stati pubblicati su “JAMA Neurology” – l’efficacia è stata ancora maggiore per i partecipanti che assumevano anche riluzolo, farmaco che modifica il glutammato ed è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento della SLA.

«I nostri risultati confermano gli effetti modificanti la malattia, riproducibili e clinicamente significativi della metilcobalamina ad altissima dose per i pazienti nelle prime fasi della SLA e con un tasso di progressione moderato» scrivono i ricercatori dello studio, il cui coautore principale è Yuishin Izumi, del Dipartimento di Neurologia della Tokushima University Graduate School of Biomedical Sciences di Tokushima (Giappone).

Razionale basato su evidenze di studi precedenti
La SLA colpisce i motoneuroni superiori e inferiori, con conseguente progressiva debolezza muscolare e atrofia. Ricerche precedenti hanno dimostrato che il tempo dall’insorgenza dei sintomi all’uso del supporto respiratorio invasivo o alla morte è di 20-48 mesi.

Oltre al riluzolo per il trattamento della SLA, la FDA ha approvato l’edaravone, un antiossidante che rallenta i danni ai nervi causati dai radicali liberi dannosi. Tuttavia, l’efficacia di questi due farmaci è limitata, osservano gli attuali investigatori.

La metilcobalamina, una forma attiva dell’analogo della vitamina B12, aiuta ad eliminare l’omocisteina, che è neurotossica e induce stress ossidativo, disfunzione mitocondriale, infiammazione e morte dei motoneuroni. I livelli plasmatici di omocisteina sono notoriamente elevati nei pazienti con SLA.

L’analisi post hoc di un precedente studio di fase 2/3 ha mostrato la potenziale efficacia della metilcobalamina in pazienti con un tasso di progressione moderato. L’obiettivo dell’attuale studio era quello di confermare questa efficacia suggerita.

Lo studio ha incluso pazienti ambulatoriali in 25 centri di neurologia in Giappone a cui è stata diagnosticata una SLA definita o probabile e i cui sintomi sono iniziati entro l’anno precedente. Questi pazienti sono stati inclusi in un periodo di osservazione di 12 settimane.

Alla fine di questo periodo, i 130 partecipanti che sono rimasti ambulatoriali e hanno avuto solo una diminuzione di 1 o 2 punti nel punteggio totale della Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS-R) sono stati inseriti in un periodo di trattamento di 16 settimane.

Questi pazienti (età media, 61 anni; 56,9% uomini) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 50 mg di metilcobalamina o placebo somministrati per via intramuscolare due volte a settimana. Potevano continuare a prendere riluzolo ma non edaravone, che non era ancora stato approvato durante lo studio precedente.

Un paziente nel gruppo placebo la cui diagnosi è stata cambiata dalla SLA alla stenosi del canale spinale cervicale è stato escluso dall’analisi. Inoltre, un paziente nel gruppo placebo e due nel gruppo metilcobalamina hanno interrotto il trattamento.

Effetto sinergico con riluzolo
L’endpoint primario era la variazione del punteggio totale ALSFRS-R. A 16 settimane, questo punteggio totale era -2,66 nel gruppo metilcobalamina e -4,63 nel gruppo placebo, per una differenza di 1,97 a favore dell’agente attivo (IC 95%, 0,44-3,50; P = 0,01).

Nel 90% dei pazienti che assumevano riluzolo in concomitanza, la differenza a favore della metilcobalamina era ancora maggiore (-2,11; IC 95%, 0,46 – 3,76; P = .01). La differenza nel punteggio totale di ALSFRS-R tra il farmaco attivo e il placebo ammontava al 43% in tutti i pazienti e al 45% in quelli che usavano riluzolo. «I risultati suggeriscono che il riluzolo e la metilcobalamina ad altissima dose hanno un effetto non solo un additivo, ma forse anche sinergico» scrivono gli autori.

Inoltre, i livelli plasmatici di omocisteina sono diminuiti significativamente con la metilcobalamina. Sebbene Izumi e colleghi affermino che i cambiamenti nei livelli di omocisteinemia non sono correlati a quelli dei punteggi ALSFRS-R, rilevano che i livelli di omocisteina sono influenzati da dieta, fumo e stato della vitamina B, altri fattori che non sono stati aggiustati nello studio.

La metilcobalamina può esercitare un effetto terapeutico indipendente dall’abbassamento dell’omocisteina. Per esempio, sostengono Izumi e colleghi, potrebbe avere effetti antiossidanti e antinfiammatori e modulare il microbioma intestinale, e questi meccanismi d’azione «possono essere sinergici».

Non ci sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi negli esiti secondari del cambiamento nella percentuale di capacità vitale forzata, nel punteggio totale della scala Norris e nel punteggio totale del test muscolare manuale. Tuttavia, c’era una tendenza verso diminuzioni più piccole in questi risultati con metilcobalamina rispetto al placebo. Non ci sono stati decessi o uso 24 ore su 24 di supporto respiratorio durante il periodo di trattamento.

Gli eventi avversi (AE) sono occorsi nel 62% dei pazienti trattati con il farmaco e nel 66% di quelli che hanno ricevuto placebo. Gli AE riportati da almeno il 5% dei pazienti in entrambi i gruppi includevano stitichezza, rinofaringite, contusione, cadute, mal di schiena e insonnia. Non ci sono stati AE che hanno portato all’interruzione del farmaco. Tre pazienti hanno manifestato gravi AE non correlati al farmaco sperimentale.

«I risultati di questo studio clinico randomizzato hanno mostrato che la metilcobalamina ad altissima dose era efficace nel rallentare il declino funzionale nei pazienti con SLA in fase iniziale e con tasso di progressione moderato e che era di uso sicuro durante il periodo di trattamento di 16 settimane» concludono i ricercatori. Al termine della fase di trattamento, 124 dei pazienti hanno proceduto a una fase in aperto dello studio in cui tutti riceveranno il farmaco sperimentale.

Bibliografia:
Oki R, Izumi Y, Fujita K, et al. Efficacy and Safety of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin in Early-Stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022 May 9. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.0901. [Epub ahead of print] Link