Secondo i dati dello studio di fase 3 LUCENT-2, i pazienti con colite ulcerosa che hanno risposto a mirikizumab a 12 settimane hanno ottenuto e mantenuto miglioramenti
Nello studio di fase 3 LUCENT-2, i pazienti con colite ulcerosa (UC) che hanno risposto a mirikizumab a 12 settimane hanno ottenuto e mantenuto miglioramenti statisticamente superiori e clinicamente significativi a un anno rispetto al placebo sia considerando l’endpoint primario della remissione clinica che tutti gli endpoint secondari chiave, inclusa la gravità dell’urgenza intestinale. Nell’analisi è stata utilizzata una nuova misura di esito riferita dal paziente. Questi risultati sono stati presentati alla Digestive Disease Week (DDW). Se approvato, mirikizumab diventerebbe il primo e unico trattamento anti-IL23p19 per le persone con UC.
“La colite ulcerosa può avere un impatto significativo sulla qualità della vita di un paziente, inclusa l’incontinenza fecale dovuta all’urgenza del movimento intestinale che può anche portare a dover indossare pannoloni protettivi. I pazienti spesso passano anni a provare diversi trattamenti, inclusi steroidi e inibitori del TNF, sperando di ottenere la remissione, ridurre l’infiammazione e ottenere sollievo da sintomi dolorosi, dirompenti e talvolta imbarazzanti”, ha affermato Marla C. Dubinsky, professore di Pediatria e Medicina, co-direttore del Susan e Leonard Feinstein IBD Clinical Center, Capo della Divisione di Gastroenterologia e Nutrizione Pediatrica presso la Scuola di Medicina Icahn al Monte Sinai.
“Sono incoraggiata da ciò che i risultati di LUCENT-2 potrebbero significare per i pazienti con UC, poiché metà dei pazienti con mirikizumab ha raggiunto la remissione clinica e il 98% di quei pazienti non stava assumendo steroidi. Inoltre, il 40% dei pazienti con mirikizumab ha raggiunto la risoluzione o quasi del doloroso sintomo di urgenza intestinale”.
Mirikizumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega alla subunità p19 dell’interleuchina 23. Mirikizumab è allo studio per il trattamento di malattie immuno-mediate, tra cui la colite ulcerosa e il morbo di Crohn.
Tale farmaco è risultato superiore al placebo negli endpoint clinici, sintomatici, endoscopici e istologici, indipendentemente dal precedente fallimento dell’assunzione di inibitori del TNF, tofacitinib o altri farmaci biologici.
Lo studio LUCENT-2
LUCENT-2 è uno studio di mantenimento di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a grave che hanno precedentemente fallito le terapie convenzionali e/o biologiche e/o gli inibitori JAK e hanno richiesto un trattamento aggiuntivo per gestire la loro malattia e che hanno anche completato lo studio di induzione di 12 settimane (LUCENT-1).
Per LUCENT-2, l’analisi primaria si è basata sui pazienti che avevano risposto al trattamento di induzione con mirikizumab in LUCENT-1 e sono stati nuovamente randomizzati a ricevere mirikizumab per via sottocutanea o placebo per altre 40 settimane.
I pazienti che hanno risposto al farmaco nello studio di induzione di 12 settimane (LUCENT-1) e randomizzati a LUCENT-2 avevano in media 42,7 anni e avevano convissuto con l’UC per circa 6,8 anni da quando avevano manifestato i primi sintomi a un’età media di 36,1 anni. Circa il 58,5% (n=318/544) dei pazienti era di sesso maschile. Tre pazienti su cinque (62,7%, n=341/544) presentavano una grave infiammazione della mucosa intestinale, misurata da un punteggio endoscopico Mayo di 3. Il 35,3% (n=192/544) aveva precedentemente fallito uno o più farmaci biologici o tofacitinib, e il 37,3% (n=203/544) aveva un uso basale di corticosteroidi.
La remissione clinica, l’endpoint primario dello studio clinico LUCENT-2, si è ottenuta quando l’infiammazione del colon è stata controllata o risolta, portando alla normalizzazione o quasi alla normalizzazione di sintomi come la frequenza delle feci e il sanguinamento, ed è stata definita da una frequenza delle feci (punteggio SF)=0, o 1 con una diminuzione ≥1 punto rispetto al basale, punteggio di sanguinamento rettale (RB)=0 e punteggio endoscopico (ES)=0 o 1, esclusa la friabilità, che è la propensione al tessuto che copre l’interno del colon (noto anche come mucosa del colon) di danneggiarsi o sanguinare a causa del contatto con un endoscopio o uno strumento per biopsia.
La risposta clinica è stata misurata dalla diminuzione del punteggio Mayo modificato di ≥2 punti e dalla diminuzione ≥30% dal basale (BL) e dalla diminuzione di ≥1 punto nel punteggio secondario RB rispetto al basale o da un punteggio RB di 0 o 1.
Piuttosto che utilizzare una scala binaria per misurare la presenza o l’assenza di urgenza intestinale, Lilly ha sviluppato la scala di valutazione numerica dell’urgenza intestinale (NRS), una scala incentrata sul paziente, a 11 punti (0 – 10), per valutare la variazione della gravità dell’urgenza intestinale dal basale al fine di comprendere meglio le esperienze dei pazienti con UC che vivono con l’urgenza intestinale. Utilizzando questa misura, i pazienti trattati con mirikizumab hanno ottenuto una riduzione clinicamente significativa della gravità dell’urgenza intestinale a un anno rispetto al placebo.
I risultati
Tra i pazienti che avevano risposto al trattamento di induzione di 12 settimane con mirikizumab, la metà che avevano ricevuto il trattamento di mantenimento col farmaco (49,9%, n=182/365) ha ottenuto la remissione clinica a un anno rispetto a un quarto dei pazienti trattati con placebo (25,1 %, n=45/179, p<0,001).
Quasi due terzi dei pazienti trattati con mirikizumab che hanno raggiunto la remissione clinica a 12 settimane hanno mantenuto la remissione clinica a un anno (63,6%, n=91/143) rispetto a un terzo dei pazienti trattati con placebo (36,9%, n=24/65, p<0,001).
Quasi tutti i pazienti trattati con mirikizumab che hanno raggiunto la remissione clinica a un anno non stavano assumendo corticosteroidi da almeno tre mesi prima della fine del trattamento di mantenimento (97,8%, n=178/182).
Una scala a 11 punti incentrata sul paziente sviluppata da Lilly è stata utilizzata per valutare i cambiamenti nella gravità dell’urgenza intestinale.
Tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica nello studio di induzione di 12 settimane e che avevano una gravità di urgenza al basale di 3 o superiore, più di due pazienti su cinque trattati con mirikizumab (42,9%, n=144/336) hanno raggiunto la risoluzione o quasi la risoluzione della gravità dell’urgenza intestinale a un anno rispetto a uno su quattro con placebo (25%, n=43/172, p<0,001).
Tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica nello studio di induzione di 12 settimane, i pazienti trattati con mirikizumab hanno avuto una riduzione media statisticamente significativa della gravità dell’urgenza intestinale di 3,80 (da 3,53 a 4,07) a un anno, rispetto a 2,74 (da 2,35 a 3,14) punti per i pazienti in trattamento con placebo (p<0,001).
I pazienti che hanno ricevuto mirikizumab nello studio LUCENT-2 hanno riportato una frequenza inferiore di eventi avversi gravi rispetto al placebo (mirikizumab: 3,3%, n=13/389; placebo: 7,8%, n=15/192) e avevano meno probabilità di interrompere lo studio a causa di eventi avversi (mirikizumab: 1,5%, n=6/389; placebo: 8,3%, n=16/192). Il profilo di sicurezza generale era coerente con i precedenti studi su mirikizumab nella UC e coerente con quello di altri anticorpi anti-IL23p19 in altre aree terapeutiche.
Nel primo trimestre del 2022, Lilly ha presentato una domanda di licenza per i prodotti biologici (BLA) alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) nell’Unione Europea per l’approvazione di mirikizumab in UC. Decisioni normative negli Stati Uniti, nell’UE e altri paesi in tutto il mondo sono previsti nel 2023.