Nuovo studio analizza la spondiloartrite assiale e il rischio malattia infiammatoria intestinale nei pazienti in terapia con farmaci biologici
Nemmeno i risultati di una metanalisi presentata nel corso dell’edizione annuale del congresso della British Society of Rheumatology è stata in grado di determinare con certezza se i pazienti affetti da spondiloartrite assiale (axSpA), in trattamento con farmaci biologici, sia a maggior rischio di sviluppo di malattia infiammatoria intestinale (IBD).
Di qui la necessità, ammessa dagli stessi autori, di approfondire il tema in studi ulteriori.
I presupposti della metanalisi
La IBD è una nota manifestazione extra-articolare della axSpA, con una prevalenza stimata di quasi il 7%, stando ad una metanalisi del 2015 di 69 studi che avevano coinvolto più di 30.000 pazienti.
L’ipotesi secondo la quale i pazienti trattati con farmaci biologici potessero essere a maggior rischio di sviluppo di IBD rispetto a quelli sottoposti ad altri trattamento è stata suggerita dai risultati di un ampio studio Danese, condotto su 80.326 pazienti, dal quale era emerso che i pazienti in terapia con farmaci anti-TNF potevano andare incontro più frequentemente a sviluppo di colite ulcerosa o malattia di Crohn rispetto a quelli non trattati con questi farmaci.
Non solo: lo studio aveva suggerito un rischio apparentemente maggiore nei pazienti in trattamento con etanercept rispetto a quelli trattati con altri farmaci anti-TNF come infliximab e adalimumab.
Lo scopo della nuova metanalisi presentata al Congresso è stato quello di verificare se vi fosse una differenza del rischio di IBD tra i pazienti trattati con farmaci biologici rispetto a quelli trattati con altri farmaci, e se il trattamento con etanercept ponesse realmente maggiori dubbi al riguardo.
Disegno e risultati principali
Per quanto, ad oggi, il registro BSRBR-AS non recluti ulteriori pazienti, questo registro rimane una miniera di dati sulla gestione real life dei pazienti con ax-SpA trattati o meno con farmaci biologici.
Il registro include i dati relativi a pazienti reclutati tra il 2012 e il 2017, con un follow-up che è durato fino al 2018.
Le analisi dei dati disponibili sono ancora in corso e si ipotizza che possano prolungarsi per un altro biennio.
La nuova metanalisi presentata al Congresso, basata sui dati del registro BSRBR-AS, ha incluso quei pazienti che non avevano ancora IBD al reclutamento, mentre i pazienti non trattati con farmaci biologici potevano essere stati sottoposti a trattamento con un singolo agente farmacologico.
Su 1.800 pazienti eleggibili, 793 erano stati trattati con un farmaco biologico e 1.058 con un farmaco diverso.
Passando ai risultati, sono state rilevate, secondo le attese, alcune differenze tra i due gruppi di pazienti studiati, con i pazienti trattati con farmaci biologici che erano più giovani rispetto a quelli trattati con altri farmaci. Inoltre, i pazienti sottoposti a trattamento con farmaci biologici si caratterizzavano per un’attività di malattia più elevata, maggiori punteggi legati all’infiammazione, e tassi più elevati di psoriasi, entesite e coinvolgimento articolare periferico.
I tassi di incidenza di IBD di nuova insorgenza, calcolati per 1.000 persone-anno di trattamento, sono stati pari a 17 (IC95%= 10,7-25,8) per i pazienti trattati con farmaci biologici e a 5,1 per quelli non trattati con questi farmaci (IC95%= 2,7-8,7), con una differenza tra tassi di incidenza pari a 11,9 (IC95%= 4,3-19,6).
Ciò detto, sono state osservate alcune differenze in merito ai tassi di incidenza di IBD di nuova insorgenza in relazione ad alcuni farmaci specifici.
Per esempio, è emerso che etanercept non mostrava un tasso di incidenza di IBD di nuova diagnosi superiore a quello osservato per gli altri anti-TNF (13,9/1.000 pazienti-anno; IC95%= 5,1-30,3).
In confronto, però, l’incidenza di IBD di neo-diagnosi per adalimumab era pari a 20,4 (IC95%= 11,7-33,1) e a zero per altri farmaci anti-TNF come certolizumab pegol e infliximab, per quanto la durata dell’esposizione al trattamento con questi ultimi fosse molto più breve.
L’IRD (Improvement Rate Difference di Parker et al: indicatore più utilizzato per la valutazione dell’efficacia dell’intervento nelle metanalisi) di etanercept vs. farmaci non biologici e vs. altri farmaci anti-TNF) è stato pari a 8,8 (IC95%= -2,7; 20,3) e -6,4 (IC95%= -21,3; 8,5) ma con un’incertezza considerevole in ragione degli intervalli di confidenza molto ampi).
“In ragione dell’elevato grado di incertezza associato con i risultati del registro BSRBR-AS, i ricercatori hanno allora deciso di condurre una metanalisi che si appoggiasse anche a dati aggiuntivi”.
Il tentativo, tuttavia, non ha sortito gli effetti sperati in quanto la combinazione dei dati del registro BSRBR-AS con i risultati di due studi osservazionali ha suggerito che la probabilità di sviluppo di IBD tendeva a raddoppiare con qualsiasi trattamento con farmaco biologici rispetto agli altri farmaci (OR= 2,19), con una probabilità 2,5 superiore per etanercept rispetto ai farmaci non biologici, mentre non sono state rilevate differenze dal confronto tra etanercept con gli altri farmaci anti-TNF (OR=0,93).
Non solo: quando la metanalisi era ristretta ai soli trial clinici randomizzati, il tasso di IBD per 1.000 persone-anno era pari a 3,43 per placebo, 5,64 per tutti i farmaci biologici considerati, 8,14 per etanercept, 2,35 per gli altri farmaci anti-TNF e 7,02 per gli inibitori di IL-17.
Considerando, invece, le fasi di estensione di questi trial, è emerso che il tasso di IBD per 1.000 persone-anno di follow-up era pari a 2,91 con etanercept, 0,83 per gli altri farmaci anti-TNF, 3,61 per gli inibitori di IL-17 e 2,79 per tutti i farmaci biologici in uso.
“E’ stata documentata solo una piccola differenza di incidenza di IBD tra i gruppi trattati con farmaci biologici e il gruppo placebo nei trial clinici randomizzati e negli studi associati – sottolineano i ricercatori – nonché un piccolo eccesso di incidenza associato con etanercept rispetto agli altri farmaci anti-TNF e agli inibitori di IL-17, rispetto alle terapie condotte con altri farmaci anti-TNF”.
Considerazioni conclusive
Naturalmente, il differente design degli studi e la durata di esposizione ai diversi trattamenti pongono problemi rilevanti dal punto di vista metodologico.
“I trial clinici randomizzati – spiegano i ricercatori – dovrebbero fornire la migliore evidenza qualitativa, in ragione del loro disegno e della randomizzazione dei pazienti. Tuttavia, il loro follow-up relativamente breve, come pure l’adozione di criteri stringenti di eleggibilità dei pazienti, potrebbero lavorare a sfavore dell’identificazione di eventuali differenze di incidenza di IBD”.
Quanto agli studi osservazionali, i ricercatori ricordano che, nonostante l’ampia mole di dati da loro fornita, son gravati da alcuni problemi che ne limitano la significatività, come l’esistenza di bias di sorveglianza e da confondimento per indicazione.
In conclusione, i risultati di questa metanalisi hanno individuato due pattern di rischio di IBD legato agli studi presi in considerazione: “Si osserva un ampio eccesso di rischio negli studi osservazionali associati con l’impiego di farmaci biologici che non viene replicato nei trial clinici randomizzati, mentre le fasi di estensione di questi studi suggeriscono un piccolo incremento del rischio assoluto associato con l’impiego di etanercept e inibitori di IL-17, per quanto questi dati, ancora una volta, si accompagnino ad un grado di incertezza considerevole.
Se, dunque, i dati disponibili rendono difficile trarre delle considerazioni conclusive, i ricercatori sottolineano come “dovremmo essere rassicurati dal fatto che i gruppi di pazienti trattati con questi farmaci biologici specifici nella pratica clinica non si siano connotati per un eccesso di rischio di IBD”.
Bibliografia
MacFarlane GJ et al. The risk of inflammatory bowel disease in patients with axial spondyloarthritis treated with biologic agents: data from the BSR registry in axial spondyloarthritis (BSRBR-AS) and meta-analysis.
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