Tosse cronica: il farmaco noto con la sigla BLU-5937 è un nuovo antagonista altamente selettivo per il recettore P2X3 in corso di sviluppo clinico
E’ noto con la sigla BLU-5937 ed è un nuovo antagonista altamente selettivo per il recettore P2X3 in corso di sviluppo clinico. I risultati del trial di fase II SOOTHE, presentati nel corso del Congresso annuale dell’American Thoracic Society (ATS) hanno documentato la buona efficacia del trattamento sperimentale nella tosse cronica refrattaria, unita ad un numero relativamente ridotto di eventi avversi (AE).
I risultati sono considerati promettenti e fanno ben sperare in ulteriori conferme che verranno dagli studi clinici di fase 3 previsti nel programma di sviluppo clinico del farmaco.
Informazioni sulla tosse cronica refrattaria e sul recettore P2X3
Si definisce cronica una tosse di durata superiore alle 8 settimane. La prevalenza di questo disturbo è stimata pari al 10% della popolazione generale adulta a livello globale. Inoltre, nel 46% di questi casi, non è possibile individuare una causa di questo disturbo, nonostante un’approfondita indagine diagnostica. Allo stato attuale, non esistono terapie approvate per il trattamento della tosse cronica.
Il recettore P2X3 rappresenta il target della nuova classe degli antagonisti selettivi di questo recettore, sviluppati contro la tosse cronica refrattaria. Si ritiene che l’attivazione eccessiva di questi recettori si associ all’ipersensibilizzazione dei neuroni sensitivi.
BLU-5937 e lo studio SOOTHE
Disegno dello studio
BLU-5937 è la sigla di un nuovo antagonista altamente selettivo del recettore P2X3, messo a punto come possibile farmaco candidato al trattamento della tosse cronica refrattaria.
Lo studio SOOTHE, presentato al Congresso, è un trial multicentrico di fase IIb, randomizzato, controllato vs. placebo, per gruppi paralleli che si è proposto di valutare la safety, l’efficacia e le dosi ottimali d’impiego di questo nuovo antagonista selettivo del recettore P2X3 nel trattamento della tosse cronica refrattaria.
I partecipanti inclusi nello studio avevano ricevuto una diagnosi di tosse cronica refrattaria da almeno o più di un anno.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla variazione rispetto al basale della frequenza di attacchi tussivi occorsi nel corso della 24 ore.
Dopo un periodo di run-in in singolo cieco, 249 partecipanti allo studio con una frequenza di attacchi tussivi in grado di provocare il risveglio ≥25 eventi/ora e una severità della tosse ≥40 mm su scala VAS, sono stati randomizzati secondo uno schema 1:1:1:1 ad uno dei seguenti bracci di trattamento per 4 settimane in doppio cieco:
– BLU-5937 12,5 mg bid
– BLU-5937 50 mg bid
– BLU-5937 200 mg bid
– Placebo
Quasi l’80% dei pazienti reclutati era di sesso femminile, con un’età media pari a circa 60 anni. La frequenza media di attacchi tussivi registrati nel Corso delle 24 ore era pari, approssimarivamente, a 40 eventi/ora.
Risultati principali
I pazienti trattati con BLU-5937 ai dosaggi di 50 o 200 mg bid hanno sperimentato riduzioni della frequenza di attacchi tussivi, rispettivamente, del 34,4% e del 34,2% rispetto al gruppo placebo dopo 4 settimane di trattamento (P≤0.005 per entrambi).
Il trattamento con BLU-5937 al dosaggio di 12,5 mg bid ha comportato, invece, una riduzione della frequenza di attacchi tussivi del 21,1% rispetto al gruppo placebo, un valore numericamente importante ma che non ha raggiunto la significatività statistica.
Quanto alle riduzioni assolute, rispetto al basale, della frequenza degli attacchi tussivi a 28 giorni, queste sono state pari, rispettivamente a:
– 28% nel gruppo placebo
– 43,2% nel gruppo BLU-5937 12,5 mg bid
– 52,8% nel gruppo BLU-5937 50 mg bid
– 52,6% nel gruppo BLU-5937 200 mg bid
I ricercatori hanno tenuto a sottolineare come degna di nota l’osservazione che solo 10 pazienti su 186 trattati con BLU-5937 ha sperimentato qualche problema di alterazione del gusto, un effetto avverso che ha in parte smorzato gli entusiasmi su altri antagonisti di P2X3 testati nel trattamento della tosse cronica.
Nello studio SOOTHE, nessun partecipante al trial ha sperimentato una perdita parziale o totale della percezione del gusto, ma solo alterazioni del sapore di alcuni cibi.
Non solo: i dati di efficacia dello studio SOOTHE sono stati molto positivi, con una riduzione della frequenza degli attacchi tussivi di quasi 20 punti percentuali rispetto al gruppo placebo.
Da ultimo, per quanto riguarda la safety, non sono stati registrati eventi avversi seri legati al trattamento in nessuno dei gruppi di pazienti in studio. Solo due pazienti trattati con la dose più elevate di BLU-5937 ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi, a fronte di un paziente del gruppo placebo.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno spiegato di aver utilizzato come soglia per l’eleggibilità dei pazienti nel trial quella di >25 attacchi tussivi/ora (utilizzata anche per gli altri antagonisti del recettore P2X3) in quanto è prassi comune sperimentare l’efficacia dei nuovi farmaci nei casi più gravi, dato che ciò rende possibile individuare la presenza di un effetto del trattamento con un campione numerico di pazienti relativamente modesto.
Un portavoce dell’azienda canadese Bellus Health, responsabile dell’implementazione di BLU-5937 come farmaco candidato al trattamento della tosse cronica refrattaria ha dichiarato che è nei programmi dell’azienda iniziare entro l’anno in corso un trial di fase III con il nuovo antagonista selettivo del recettore P2X3. Inizieranno a breve, inoltre, le sperimentazioni relative ad una nuova formulazione di BLU-5937 in monosomministrazione giornaliera.
Bibliografia
Smith J, et al “Safety and efficacy of BLU-5937 in the treatment of refractory chronic cough from the phase 2b Soothe trial” ATS 2022.
Leggi