Upadacitinib per la cura della colite ulcerosa è efficace e sicuro in fase 3 nell’indurre e mantenere la remissione
Il Lancet ha pubblicato i risultati di tre studi clinici cardine di Fase 3, U-ACHIEVE (induzione), U-ACCOMPLISH e U-ACHIEVE (mantenimento), che valutano upadacitinib in pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o erano intolleranti alla terapia convenzionale o biologica.I risultati di studi dimostra il potenziale di upadacitinib come opzione di trattamento per i pazienti con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva
I dati dei tre studi hanno costituito la base della domanda di approvazione dell’azienda da parte delle agenzie di regolamentazione. La pubblicazione riporta i risultati di efficacia e sicurezza dei due studi di induzione e di uno studio di mantenimento che valuta la remissione clinica e il miglioramento endoscopico con upadacitinib orale rispetto al placebo rispettivamente in 8 e 52 settimane.
C’è un grande bisogno insoddisfatto di terapie avanzate che forniscano un controllo della malattia rapido, solido e sostenuto per i pazienti con colite ulcerosa.
Upadacitinib è un inibitore JAK selettivo e reversibile che viene studiato in diverse malattie infiammatorie immuno-mediate.Sulla base di saggi enzimatici e cellulari, upadacitinib ha dimostrato una maggiore potenza inibitoria per JAK-1 rispetto a JAK-2, JAK-3 e TYK- 2. La rilevanza dell’inibizione di specifici enzimi JAK per l’efficacia terapeutica non è attualmente nota.
Tale farmaco è approvato nell’UE per l’artrite reumatoide, la dermatite atopica, la spondiloartrite assiale e l’artrite psoriasica. Sono in corso studi di fase 3 nella spondiloartrite assiale, nella malattia di Crohn, nell’arterite a cellule giganti e nell’arterite di Takayasu.
L’uso di upadacitinib per la colite ulcerosa non è approvato nell’Unione Europea e la sua sicurezza ed efficacia sono ancora sotto esame da parte delle autorità sanitarie globali.
In questo studio internazionale è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib, un inibitore orale selettivo della Janus chinasi 1, come terapia di induzione e mantenimento in pazienti con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva.
Questo programma clinico di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo consisteva in due studi di induzione replicati (U-ACHIEVE induction [UC1] e U-ACCOMPLISH [UC2]) e un singolo studio di mantenimento (U-ACHIEVE maintenance [UC3]).
Gli studi sono stati condotti in Europa, Nord e Sud America, Australasia, Africa e regione Asia-Pacifico presso 199 centri clinici in 39 paesi (UC1), 204 centri clinici in 40 paesi (UC2) e 195 centri clinici in 35 paesi (UC3).
I pazienti di età compresa tra 16 e 75 anni con colite ulcerosa attiva da moderata a grave (punteggio Mayo adattato 5-9; sottopunteggio endoscopico 2 o 3) per almeno 90 giorni sono stati assegnati in modo casuale (2:1) a upadacitinib orale 45 mg una volta al giorno o placebo per 8 settimane (studi di induzione).
I pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica dopo 8 settimane di induzione con upadacitinib sono stati assegnati nuovamente (1:1:1) a upadacitinib 15 mg, upadacitinib 30 mg o placebo per 52 settimane (studio di mantenimento).
Tutti i pazienti sono stati assegnati in modo e gli endpoint primari erano la remissione clinica secondo il punteggio Adapted Mayo alla settimana 8 (induzione) e alla settimana 52 (mantenimento).
Le analisi di efficacia nei due studi di induzione erano basate sulla popolazione intent-to-treat, che comprendeva tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento.
Nello studio di mantenimento, le analisi primarie di efficacia riportate in questo manoscritto si basavano sui primi 450 responder clinici (pianificati) alla terapia di induzione di 8 settimane con upadacitinib 45 mg una volta al giorno.
La popolazione dell’analisi di sicurezza negli studi di induzione era composta da tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento; nello studio di mantenimento, questa popolazione includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento come parte della popolazione dell’analisi primaria.
Risultati
Tra il 23 ottobre 2018 e il 7 settembre 2020, 474 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a upadacitinib 45 mg una volta al giorno (n=319) o placebo (n=155) in UC1.
Tra il 6 dicembre 2018 e il 14 gennaio 2021, 522 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a upadacitinib 45 mg una volta al giorno (n=345) o placebo (n=177) in UC2.
In UC3, un totale di 451 pazienti (21 dallo studio di fase 2b, 278 da UC1 e 152 da UC2) che hanno ottenuto una risposta clinica dopo 8 settimane di trattamento di induzione con upadacitinib sono stati assegnati di nuovo in modo casuale a upadacitinib 15 mg (n=148), upadacitinib 30 mg (n=154) e placebo (n=149) nella popolazione dell’analisi primaria.
Statisticamente un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto la remissione clinica con upadacitinib 45 mg (83 [26%] su 319 pazienti in UC1 e 114 [34%] su 341 pazienti in UC2) rispetto al gruppo placebo (sette [5%] su 154 pazienti in UC1 e sette [4%] su 174 pazienti; p<0·0001; differenza di trattamento aggiustata 21.6% [IC 95% 15.8–27.4] per UC1 e 29.0% [23.2–34.7] per UC2).
Nello studio di mantenimento, la remissione clinica è stata raggiunta da un numero statisticamente significativo di pazienti trattati con upadacitinib (15 mg 63 [42%] su 148; 30 mg 80 [52%] su 154) rispetto a quelli trattati con placebo (18 [12%] su 149; p<0·0001; differenza di trattamento aggiustata 30,7% [21.7–39.8] per upadacitinib 15 mg rispetto al placebo e 39,0% [29.7–48.2] per upadacitinib 30 mg rispetto al placebo).
Gli eventi avversi più comunemente riportati nella UC1 sono stati nasofaringite (15 [5%] su 319 nel gruppo upadacitinib 45 mg contro sei [4%] su 155 nel gruppo placebo), aumento della creatinfosfochinasi (15 [4%] contro tre [2%]) e acne (15 [5%] contro uno [1%]).
In UC2, l’evento avverso riportato più frequentemente è stato l’acne (24 [7%] su 344 nel gruppo upadacitinib 45 mg contro tre [2%] di 177 nel gruppo placebo).
In entrambi gli studi di induzione, gli eventi avversi gravi e gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati meno frequenti nel gruppo upadacitinib 45 mg rispetto al gruppo placebo (eventi avversi gravi otto [3%] vs nove (6%) in UC1 e 11 [3%] contro otto [5%] nella UC2; eventi avversi che portano all’interruzione del trattamento sei [2%] contro 14 [9%] nella UC1 e sei [2%] contro nove [5%] nella UC2).
In UC3, gli eventi avversi segnalati più frequentemente (≥5%) sono stati il peggioramento della colite ulcerosa (19 [13%] su 148 nel gruppo upadacitinib 15 mg vs 11 [7%] di 154 nel gruppo upadacitinib 30 mg vs 45 [ 30%] di 149 nel gruppo placebo), nasofaringite (18 [12%] vs 22 [14%] vs 15 [10%]), aumento della creatinfosfochinasi (nove [6%] vs 13 [8%] vs tre [ 2%]), artralgia (nove [6%] contro cinque [3%] contro 15 [10%]) e infezioni del tratto respiratorio superiore (sette [5%] contro nove [6%] contro sei [4%]) . La percentuale di eventi avversi gravi (dieci [7%] vs nove [6%] vs 19 e gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione (sei [4%] contro dieci [6%] contro 17 [11%]) sono stati inferiori in entrambi i gruppi con upadacitinib rispetto al gruppo placebo.
Eventi di cancro, eventi cardiaci avversi maggiori accertati o tromboembolismo venoso sono stati riportati di rado. Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.
Upadacitinib ha dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza positivo e potrebbe essere un’opzione terapeutica efficace per i pazienti con colite ulcerosa attiva da moderatamente a gravemente.
Danese S. et al., Upadacitinib ad induction and maintenance therapy for moderately to severely active ulcerative colitis: results from phase 3, multicentre, double-blind, randomised trials.
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