I livelli sierici del complemento utilizzati per individuare i segni di un evento imminente di recidiva in pazienti in gravidanza con lupus eritematoso sistemico
Già da tempo i centri con expertise nella gestione delle donne in gravidanza affette da lupus eritematoso sistemico (LES) monitorano i livelli sierici del complemento per individuare i segni di un evento imminente di recidiva di malattia. I risultati di un nuovo studio multicentrico italiano, presentati dal dr. Radin dell’Università di Torino nel corso dell’edizione annuale del congresso EULAR, hanno dimostrato che il mancato incremento dei livelli di complemento durante la gravidanza potrebbe rappresentare un’informazione preziosa per predire il rischio di recidive di malattia lupica.
I presupposti e gli obiettivi dello studio
Il sistema del complemento rappresenta un attore chiave nella patogenesi del LES; la riduzione dei livelli del complemento, infatti correla con l’attività di malattia e precede l’insorgenza di recidive.
Dal momento che la sintesi delle proteine del complemento tende ad aumentare durante la gravidanza, si è a lungo discusso di un possibile ruolo prognostico dei livelli sierici del complemento nelle donne con LES in gravidanza.
L’obiettivo della network meta-analysis (metanalisi a rete) presentata al Congresso è stato quello di valutare il ruolo prognostico del complemento nelle donne con LES in gravidanza, al fine di valutare il possibile ruolo delle fluttuazioni dei livelli delle proteine del complemento durante la gestazione.
Lo studio
Disegno
I ricercatori hanno messo in pool i dati degli studi prospettici disponibili in un arco temporale definito (Gennaio 2002-Dicembre 2020), analizzando le gravidanze in almeno 50 pazienti con LES, escludendo gli aborti spontanei prima delle 12 settimane di gestazione. Dopo una ricerca sistematica di letteratura sul tema, effettuata sui principali database bibliografici biomedici, sono stati individuati 19 studi che soddisfacevano i criteri di inclusione.
A questo punto, sono stati contattati gli autori di questi studi e invitati a contribuire allo studio in corso fornendo dati aggiuntivi, quali i livelli del complemento (6 mesi prima del concepimento, al concepimento e relativi al primo trimestre (T1), al secondo (T2) e al terzo trimestre (T3) di gravidanza, nonché quelli rilevati a 3 mesi dal parto.
Risultati principali
Alla fine degli step sopra indicati, sono state incluse nella metanalisi a rete 532 donne con LES provenienti da 4 studi rispetto a quelli iniziali.
Di queste donne, 237 (44,5%) erano affette da nefriite lupica (LN) e 68 (12,8%) da sindrome anti-fosfolipidi, mentre il resto era affetto da altre forme di LES.
Durante il corso della gravidanza, 170 pazienti (32%) hanno sperimentato un episodio di recidiva di malattia, definita sulla base della necessità di ricorrere a nuovi farmaci immunosoppressori o di un incremento della dose di prednisone a livelli >9 mg/die.
Le pazienti con LES che erano andate incontro a recidive di lupus durante la gravidanza presentavano livelli sierici medi del complemento significativamente più bassi (tutti i timepoint considerati per C3 e C4) rispetto a quelle non colpite da recidiva di malattia.
Così, nel caso di C3, si sono avuti valori sierici medi significativamente più bassi nel corso di T1 (78,3 vs. 100,5 mg/dl), T2 (94,16 vs. 115,7 mg/dl) e T3 (98,97 vs. 111,4 mg/dl).
I livelli medi di C3 tra le pazienti andate successivamente incontro a sviluppo di recidive erano più elevati al tempo del concepimento (95,3 vs. 91,8 mg/dl) mentre erano più bassi 6 mesi prima della gravidanza (85,6 vs. 95,6 mg/dl).
E’ stato osservato un pattern simile per i livelli medi di C4, per quanto i livelli medi di C4 fossero più bassi nelle donne che erano andate incontro a recidiva di lupus durante la gravidanza anche al tempo del concepimento (13,3 vs. 15,7 mg/dl).
Nel sottogruppo di pazienti con LN, i livelli medi di C3 erano significativamente e indipendenti dallo sviluppo successivo di recidiva in alcune timepoint rispetto a quelle non affette da LN.
Per esempio, i livelli medi di C3 erano significativamente più elevati indipendentemente dall’attività di malattia al concepimento (96,1 vs. 91,1 mg/dl) ma significativamente più bassi durante T1 (84,6 vs. 98,4 mg/dl).
Lo stesso trend è stato osservato per i livelli medi di C4.
Nel gruppo di pazienti con LN, livelli medi inferiori di complemento tendevano ad essere più pronunciati nelle pazienti con recidiva succcessiva di malattia rispetto a quelle senza recidiva.
Ad esempio, i livelli medi di C3 erano più bassi del 40% durante T1 nelle pazienti con LN e sviluppo successivo di recidive rispetto alle pazienti affette solo da LN (56,8 mg/dl vs. 97,2 mg/dl).
Le differenze sono risultate significative anche durante T2 e T3.
Da ultimo, ancora una volta i pattern di C4 sono risultati simili. Durante T1, infatti, i livelli medi di C4 sono stati quasi del 50% più bassi nelle pazienti con LN andate incontro a recidiva di malattia rispetto a quelli nelle donne affette solo da LN (9,3 vs. 17,9 mg/dl).
Inoltre, per quanto più piccole, le differenze osservate durante T2 e T3 hanno mantenuto la significatività statistica.
Riassumendo
In conclusione, in questa ampia coorte prospettica di pazienti con LES, livelli ridotti di C3/C4, soprattutto durante il primo trimestre di gravidanza, si associano ad una frequenza più elevata di recidive di malattia.
La riduzione dei livelli del complemento, soprattutto durante T1 e anche all’interno del range di normalità, dovrebbe allertare il clinico nel predire il decorso di malattia e, di conseguenza, nell’evitare l’insorgenza di recidive, soprattutto nelle pazienti con LN.
Nel concludere la presentazione dei risultati, il dott. Radin ha affermato che è intenzione dell’equipe di ricerca che ha condotto la studio di mettere a punto un nuovo trial prospettico, finalizzato a valutare se l’aggiustamento del trattamento in base al riscontro di livelli ridotti del complemento, soprattutto durante il primo trimestre di gravidanza, possa migliorare gli outcome considerati.
Bibliografia
Radin M et al. Low complement levels in the first trimester predict disease flare in sle pregnancy: a network meta-analysis on 532 patients. Presented at EULAR 2022; abstract OP002.