Cardiomiopatia cronica ostruttiva: Aficamten, un nuovo inibitore della miosina cardiaca, riduce in modo sicuro i gradienti del tratto di efflusso ventricolare sinistro
Aficamten, un nuovo inibitore della miosina cardiaca, riduce in modo sicuro i gradienti del tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT) e allevia i sintomi di insufficienza cardiaca nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM). È quanto suggeriscono i risultati dello studio REDWOOD-HCM Open Label Extension, presentati al Congresso dell’European Society of Cardiology Heart Failure (ESC-HF) 2022 svoltosi a Madrid (Spagna).
Riduzioni dei gradienti LVOT sia a riposo che alla manovra di Valsalva sono stati osservati entro 2 settimane dall’inizio del trattamento, con miglioramenti continui fino a 24 settimane di follow-up, ha riferito Ahmad Masri, dell’OHSU Center for Hypertrophic Cardiomyopathy and Amyloidosis di Portland.
La maggior parte dei pazienti (78%) è migliorata di almeno una classe NYHA in quell’arco di tempo, durante il quale i livelli di NT-proBNP e troponina cardiaca I sono diminuiti (rispettivamente del 70% e del 20%). Il farmaco è stato ben tollerato, senza casi di LVEF che scendevano al di sotto del 50% che erano direttamente collegati al trattamento, ha specificato Masri.
I risultati sono coerenti con lo studio di fase II REDWOOD-HCM, ma i dati dello studio di estensione prolungano il follow-up da 10 a 24 settimane. «I pazienti si sentono bene con aficamten e non ci sono stati eventi avversi inattesi» ha aggiunto.
Queste informazioni aggiuntive sono importanti e rassicuranti, ha detto Masri, perché i ricercatori stanno attivamente arruolando i pazienti nello studio di fase III SEQUOIA-HCM, che sarà il più grande studio sull’HCM ostruttiva finora condotto (arruolamento stimato: 270 pazienti) e seguirà i partecipanti per 24 settimane in trattamento con aficamten e per altre 4 settimane senza trattamento.
Gli approcci terapeutici medici e chirurgici fin qui utilizzati
Storicamente, ha ricordato Masri, la fisiopatologia dell’HCM non è stata ben compresa. Alcune terapie hanno mostrato alcuni benefici in questa condizione, come i beta-bloccanti, i calcio-antagonisti e la disopiramide, ma i loro effetti non sono così forti, in particolare nei pazienti con malattia grave.
La modifica anatomica mediante chirurgia o ablazione con alcol del setto funziona bene nei pazienti con ostruzione LVOT, ma queste procedure vengono eseguite in centri altamente specializzati e non sono disponibili per la maggior parte dei pazienti in tutto il mondo. È importante sottolineare, comunque, che questi trattamenti non affrontano direttamente il processo di malattia sottostante alla cardiomiopatia ostruttiva, ha sottolineato Masri.
Aficamten fa parte di una nuova classe di agenti specificamente progettati per il trattamento dell’HCM ostruttiva, gli inibitori della miosina cardiaca. Il mese scorso, mavacamten è diventato il primo di questi agenti a ricevere l’approvazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Sia aficamten che mavacamten facilitano l’ipercontrattilità dell’HCM ostruttiva e migliorano la funzione diastolica, ma inibiscono la miosina cardiaca legandosi a siti diversi, ha spiegato Masri.
Inoltre, aficamten ha un’emivita più breve, raggiungendo lo steady state entro 2 settimane rispetto alle 4-6 settimane di mavacamten. «Questo rapido esordio è di auito in caso di sintomi gravi e inoltre, fatto ancora più importante, se si verifica un problema, favorisce la sospensione del farmaco stesso» ha specificato Masri, aggiungendo che il mavacamten è ampiamente metabolizzato nel fegato, aumentando le interazioni farmaco-farmaco, un problema che non si presenta con aficamten.
I risultati provvisori del REDWOOD-HCM Open Label Extension
Lo studio di fase II REDWOOD-HCM ha incluso tre coorti di pazienti con HCM ostruttiva che hanno ricevuto dosi di aficamten comprese tra 5 e 30 mg. Due delle coorti includevano un controllo placebo e una includeva anche pazienti trattati con disopiramide. Tutti questi pazienti sono stati invitati a partecipare allo studio REDWOOD-HCM Open Label Extension, che seguirà i partecipanti per un massimo di 5 anni.
Masri ha presentato risultati provvisori relativi ai primi 38 pazienti (età media 59,9; 57,9% donne) da arruolare, tutti con ostruzione LVOT a riposo e provocata. Erano approssimativamente divisi equamente tra classe NYHA III (52,6%) e II (47,4%). La LVEF media allo screening è stata del 69,7%.
Le dosi sono state titolate in base alle indicazioni ecocardiografiche. Questa analisi ha incluso pazienti trattati con dosi comprese tra 5 e 15 mg, sebbene la dose di 20 mg sia stata resa disponibile ai partecipanti allo studio. In termini di terapia di base, il 78,9% dei pazienti assumeva un beta-bloccante, il 28,9% un calcio-antagonista e il 26,3% disopiramide.
Entro 2 settimane dall’inizio del trattamento, i gradienti di riposo e di Valsalva LVOT sono diminuiti in modo significativo, con tali miglioramenti mantenuti per 24 settimane (P =/< 0,001 per ogni punto temporale). Tutti i pazienti avevano sintomi di classe II o III NYHA al basale e, alla settimana 24, solo il 6% aveva sintomi di classe III, il 39% di classe II e il 56% di classe I. La maggior parte dei pazienti (61%) è migliorata di una classe e il 17% è migliorato di due classi. Nessun paziente è peggiorato.
Le riduzioni dei biomarcatori cardiaci sono state significative, ha aggiunto Masri, spiegando che l’NT-proBNP è una misura dello stress della parete nell’HCM che tiene traccia dei risultati e di come si sentono i pazienti. La caduta della troponina, ha aggiunto, indica una riduzione della lesione miocardica subclinica.
In termini di sicurezza, la preoccupazione principale è che l’inibizione della miosina cardiaca e una successiva riduzione della contrattilità miocardica possano comportare un grande calo di LVEF, ma questo non è stato riscontrata nell’attuale studio. C’è stata una riduzione “tenue” – anche se significativa – di LVEF per 24 settimane, ha riferito Masri.
Otto pazienti (21%) hanno avuto un evento avverso emergente dal trattamento ma nessuno ha portato a una riduzione della LVEF al di sotto del 50% che è stata attribuita direttamente ad aficamten. In un paziente che assumeva aficamten, la LVEF è scesa al 47%, ma è stato ritenuta correlata a un episodio ricorrente di fibrillazione atriale indotta da alcol; il farmaco è stato temporaneamente interrotto ma poi riavviato. Gli eventi avversi più comuni sono stati cefalea in quattro pazienti e vertigini in tre. Nel complesso, ha detto Masri, «questi sono grandi risultati. L’efficacia di aficamten è duratura fino a 6 mesi ed è sicura, senza eventi avversi imprevisti».
Prospettive di impiego per il futuro
Milind Desai, della Cleveland Clinic, il quale ha recentemente riportato i risultati dello studio VALOR-HCM, dimostrando che mavacamten riduce la necessità di una terapia chirurgica o interventistica di riduzione del setto nei pazienti con HCM ostruttiva, ha affermato che questi nuovi risultati dimostrano che aficamten è ben tollerato e migliora i gradienti LVOT e la classe NYHA, in modo simile a quanto visto in precedenti studi.
Sebbene non ci sia stato un grande calo di LVEF in tutti i pazienti trattati con aficamten e finora non siano state osservate interazioni farmaco-farmaco, sarà importante tenere traccia di entrambi i problemi in studi più ampi e a lungo termine, ha detto Desai.
«Questa è una classe di farmaci che per progettazione ridurrà la contrattilità del muscolo cardiaco e in una piccola percentuale di casi potrebbe eccedere, quindi il nostro lavoro come medici o caregiver è quello di assicurarci di sviluppare strumenti che permettano di prevedere quali pazienti potenzialmente avranno un forte calo della frazione di eiezione rispetto a chi non avrà questo problema» ha sostenuto. «Fino a quando ciò non sarà fatto, allora dovremo essere diligenti nel monitorare la frazione di eiezione e ‘reagire’ se questa dovesse diminuire».
Finché non sorgeranno problemi di sicurezza inaspettati nei prossimi studi, aficamten «sarà un’aggiunta importante nell’armamentario del trattamento di questi pazienti» ha proseguito. «La possibilità di scegliere è sempre un fatto positivo».
In una visione più ampia, ha aggiunto che «questa classe di farmaci di precisione sviluppati specificamente per lavorare su pazienti con HCM ostruttiva può servire come un’importante alternativa ai pazienti che possono o meno desiderare la terapia di riduzione del setto o interventi chirurgici invasivi. Il campo è in rapida evoluzione e il futuro è promettente».
Se aficamten venisse infine approvato, ha detto Masri, qualsiasi paziente con HCM ostruttiva e sintomi potrebbe essere un candidato per il trattamento. «Vedo che l’aficamten, così come il mavacamten, diventerebbe essenzialmente un agente di seconda linea dopo i beta-bloccanti e i calcio-antagonisti».
Fonte:
Masri A. Efficacy and safety of aficamten in patients with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Presented at: ESC-HF 2022. Madrid, Spain.