Al Congresso EULAR presentato l’aggiornamento delle raccomandazioni della società scientifica paneuropea e internazionale sulla gestione delle vasculiti ANCA-associate
Nel corso di una delle sessioni del Congresso annuale EULAR, è stato presentato in anteprima l’aggiornamento delle raccomandazioni della società scientifica paneuropea e internazionale sulla gestione delle vasculiti ANCA-associate. Il nuovo documento include nuove raccomandazioni relative all’impiego di nuovi farmaci nel trattamento di questa condizione, come avacopan e mepolizumab, nonché la revisione di alcune raccomandazioni relative all’impiego di rituximab e dei glucocorticoidi.
Infine, le nuove linee guida aggiornate contengono, per la prima volta, alcune raccomandazioni specifiche per il trattamento della granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA), separate da quelle per la granulomatosi con poliangioite (GPA) e la poliangioite microscopica (MPA).
Le nuove raccomandazioni saranno presto pubblicate sulla rivista ARD, rivista organo ufficiale di EULAR.
Cosa sono le AAV?
Le AAV sono vasculiti dei piccoli vasi, caratterizzate da sieropositivà per gli anticorpi patogenetici ANCA (anticorpi contro citoplasma neutrofili). Comprendono sostanzialmente la granulomatosi con poliangite (nota in precedenza come granulomatosi di Wegener) e la poliangite microscopica, e sono caratterizzate da sintomi cronici e recidivanti di gravità variabile, da lieve a potenzialmente fatale.
La principale conseguenza delle vasculiti è la perdita di integrità vascolare, che arriva fino all’interruzione del flusso sanguigno e quindi al danneggiamento dei tessuti da questi irrorati. Gli organi più frequentemente coinvolti sono i reni, le vie respiratorie superiori e i polmoni, ma anche il sistema nervoso, la cute, il sistema muscolo-scheletrico, il cuore, l’occhio e l’intestino.
Fino a poco più di 20 anni fa, l’aspettativa di vita per i pazienti affetti da queste patologie non superava in media i 5-6 anni dopo la comparsa dei sintomi. Grazie all’impiego di farmaci quali la ciclofosfamide e l’azatioprina la prognosi è migliorata considerevolmente, ma la tollerabilità di questi farmaci è risultata assai ridotta. E’ recente, invece, l’ introduzione nell’armamemtario terapeutico contro l’AAV del rituximab, un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina CD20, localizzata sui linfociti B. Il farmaco in questione è un anticorpo in grado di modulare la risposta immunitaria. Il farmaco è efficace in particolare nelle vasculiti ANCA positive, o ANCA associate che colpiscono soprattutto i vasi sanguigni di piccolo e medio calibro
Cenni sulle nuove LG (razionale e implementazione)
Le raccomandazioni EULAR del 2008 e del 2016 relative alla gestione delle AAV hanno fornito supporto ai clinici con indicazioni a tutto campo sul trattamento dei pazienti con EGPA, GPA e MPA nella pratica clinica quotidiana.
Nel corso degli ultimi anni, però, la pubblicazione di alcun trial clinici randomizzati di rilevante impatto clinico ha migliorato ulteriormente lo standard di cure (SOC) nelle AAV.
Di qui la necessità di aggiornare queste raccomandazioni di trattamento.
E’ stata effettuata, pertanto, una ricerca sistematica esperta della letteratura sull’argomento, pubblicata tra il 2015 e il 2022, condotta sui principali database bibliografici biomedici (Pubmed, EMBASE, Cochrane, letteratura “grigia”) che ha portato all’identificazione di 124 studi, utilizzati per l’aggiornamento del documento.
Questi riguardavano:
– l’induzione della remissione (nella GPA e MPA) con rituximab e ciclofosfamide o con mofetil micofenolato
– l’impiego di glucocorticoidi (GC) e avacopan
– il mantenimento della remissione (nella GPA e MPA) con immunosoppressori convenzionali o con farmaci biologici o con trimethoprim/sulfamethoxazolo
– il ricorso alla plasmaferesi (nella GPA e MPA)
– l’impiego di azatioprina, rituximab o mepolizumab nella EGPA
Un punto di forza dell’aggiornamento di queste raccomandazioni risiede nel fatto che, a differenza delle linee guida Usa sulla vasculiti pubblicate lo scorso anno, è stato possibile includere nella ricerca sistematica di letteratura delle nuove raccomandazioni EULAR i dati relativi all’impiego di avacopan, approvato per l’impiego in Europa all’inizio dei questo anno come terapia aggiuntiva nei pazienti adulti con GPA severa e MPA.
Dopo la selezione della letteratura, è stata effettuata una valutazione della stessa, finalizzata all’implementazione delle nuove raccomandazioni.
All’implementazione di questo update delle LG ha contribuito una Task Force di 27 membri provenienti da 16 paesi europei e dagli USA (tra i quali vi erano 12 reumatologi, un internista, 5, nefrologi, un esperto in metodologia clinica, un infermiere e due pazienti).
Messe a punto in tempi record (7 mesi dall’inizio alla fine), anche le nuove raccomandazioni EULAR per la gestione delle AAV (come ormai avviene di routine per tutte le LG) sono state sviluppate grazie alla metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation), un approccio sistematico allo sviluppo delle LG internazionalmente condiviso.
Tra le caratteristiche principali del metodo GRADE vi sono un’attenta profilazione dei gruppi di pazienti degli interventi terapeutici, delle alternative terapeutiche e degli outcome, nonché una classificazione della qualità dell’evidenza utilizzata per l’implementazione delle raccomandazioni e la determinazione della forza delle stesse in base alla qualità dell’evidenza, al bilancio rischi-benefici, alla preferenza dei pazienti relativa alle opzioni di trattamento nonché all’esperienza clinica.
Per ciascuna delle raccomandazioni implementate è stato anche fornito il livello di consenso tra dopo votazione delle stesse da parte dei membri della Task Force.
Principi generali del documento aggiornato delle raccomandazioni EULAR per la gestione delle AAV
A differenza delle raccomandazioni sulla gestione delle AAV del 2016, che poggiavano su di un unico principio generale, la versione aggiornata del documento consta di 4 nuovi principi generali, sulla base dello spostamento di alcune delle raccomandazioni esistenti con ridotto livello di evidenza in questa sezione.
Ecco, di seguito, i 4 nuovi principi generali implementati:
– Ai pazienti con AAV vanno somministrate le migliori cure, basate su un processo di condivisione medico-paziente delle stesse, considerando efficacia, sicurezza e costi [Livello di consenso (LoA)= 9,6±0,5]
– I pazienti dovrebbero avere accesso a risorse informative sull’impatto delle AAV e sulla prognosi, sui sintomi di allarme principali e sui trattamenti disponibili (comprese le complicanze legate a questi ultimi) [LoA= 9,8±0,6]
– I pazienti con AAV dovrebbero essere sottoposti periodicamente a screening per la valutazione degli effetti avversi legati al trattamento e delle comorblità [LoA= 9,6±]
– Le AAV sono patologie rare, eterogenee e potenzialmente pericolose per la vita e l’integrità degli organi, e necessitano, pertanto, di una gestione multidisciplinare, con expertise per le vasculiti [LoA= 9,8±]
Elenco delle nuove raccomandazioni
Sei raccomandazioni delle 17 presenti nell’aggiornamento del documento EULAR sono completamente nuove, compresa una sul ricorso allo screening per la ricerca degli anticorpi ANCA nei pazienti con sospetto clinico di AAV.
A questo riguardo, si raccomanda di testare la presenza sia degli anticorpi ANCA Anticorpi anti-proteinasi 3 (PR-3) che di quelli ANCA anti-mieloperossidasi (MPO) utilizzando un saggio antigene-specifico di qualità elevata come metodo primario di screening. Questa considerazione si basa su forti evidenze della superiore accuratezza diagnostica dei saggi antigene-specifici rispetto all’immunofluorescenza indiretta.
Gli estensori del documento hanno anche enfatizzato la necessità di fare screening degli anticorpi ANCA nei pazienti con segni e sintomi di malattia al fine di minimizzare il rischio di avere falsi-positivi.
Nuova è anche la raccomandazione ad utilizzare gli steroidi orali per indurre la remissione in presenza di GPA/MPA, seguita da una riduzione graduale della posologia, con l’obiettivo di raggiungere una dose giornaliera di prednisolone non superiore a 5 mg dopo 4-5 mesi di trattamento.
A questo riguardo, gli estensori del documento hanno ricordato che i GC, per quanto molto efficaci, rappresentano uno dei principali fattori di innesco delle infezioni in presenza di AAV. Ciò va tenuto in debita considerazione, dato che le infezioni rappresentano uno dei principali fattori scatenanti di mortalità precoce nelle AAV.
Una nuova possibilità terapeutica in grado di ridurre l’esposizione dei pazienti con AAV ai GC è rappresentata da avacopan. A tal riguardo, se ne raccomanda l’impiego in combinazione con rituximab e ciclofosfamide per l’induzione della remissione in presenza di GPA/MPA.
Altre nuove raccomandazioni riguardano la terapia di induzione della remissione e quella di mantenimento nei pazienti con EGPA di nuova insorgenza.
Con riferimento specifico all’EGPA, la scelta del trattamento dipende dalla presenza eventuale dii una condizione potenzialmente letale o in grado di dare danno d’organo.
Si raccomanda l’impiego, allo stesso modo, di MTX, azatioprina, mepolizumab o rituximab. Invece, in assenza di una condizione potenzialmente letale o in grado di dare danno d’organo, è da preferire l’impiego di mepolizumab.
Elenco delle raccomandazioni soggette a revisione o immutate rispetto alle raccomandazioni 2016
Otto raccomandazioni sono state sottoposte a revisione, mentre tre sono rimaste immutate rispetto alla precedente versione del documento (2016).
In alcune delle raccomandazioni “emendate” il trattamento con rituximab ha assunto un ruolo prominente. Ad esempio, nell’induzione della remissione in presenza di GPA e MPA con malattia potenzialmente letale o responsabile di danno d’organo, rituximab rappresenta ora l’opzione terapeutica da preferire nella malattia recidivante. Il farmaco in questione, inoltre, ha sostituito MTX come opzione terapeutica da prediligere nel mantenimento della remissione, per quanto anche MTX e azatioprima possano ancora essere considerate delle valide alternative terapeutiche.
Un’altra raccomandazione soggetta a revisione riguarda la durata della terapia di mantenimento in presenza di GPA e MPA, che ora sostiene di proseguire il trattamento per 1-2 anni dal raggiungimento della remissione.
Una maggiore durata della terapia potrebbe essere necessaria nei casi di recidiva di malattia, ma è necessario considerare con attenzione il bilancio rischi-benefici, come pure le preferenze dei pazienti.
Si raccomanda ancora la profilassi contro le polmoniti e le altre infezioni. Si invitano, però, i pazienti in trattamento con ciclofosfamide, rituximab o steroidi a dosaggio elevato al trattamento con trimethoprim-sulfamethoxazolo (co-trimossazolo).
A questo riguardo, gli estensori del documento hanno ricordato che ci sono dati retrospettivi nella popolazione di pazienti con AAV che mostrano che la somministrazione di co-trimossazolo riduce non solo l’incidenza di infezioni da pneumocisti, ma anche di altre infezioni.
Riassumendo
In conclusione, il nuovo aggiornamento delle raccomandazioni EULAR per la gestione delle AAV si compone di 6 nuove raccomandazioni (che riguardano la valutazione del livelli di anticorpi ANCA, l’impiego di un nuovo farmaco -avacopan – e il trattamento specifico per EGPA rispetto alle GPA e a MPA, e di 8 raccomandazioni sottoposte a revisione rispetto a quelle del 2016, mentre 3 raccomandazioni sono rimaste immutate, mentre 3 raccomandazioni della precedente versione sono state classificate come principi generali.
L’aggiornamento delle raccomandazioni sulla gestione dell’AAV dovrebbe dare ai clinici informazioni più affidabili su come trattare al meglio queste condizioni. Dal punto di vista del paziente, inoltre, queste raccomandazioni dovrebbero chiarire quali sono le opzioni disponibili e quelle più adatte alla sua condizione.
Hellmich B on behalf of the EULAR Task Force. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. 2022 update. Presented at EULAR 2022; EULAR recommendations session.